Aumolertinib gecombineerde intrathecale chemotherapie voor leptomeningeale metastase van EGFR-gemuteerde NSCLC en prognostische waarde van dynamische veranderingen in cfDNA-profielen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd minimaal 18 jaar.
• De Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) had een fysieke fitheidsscore van 0 tot 3 en was de afgelopen 2 weken niet verslechterd, met een minimale verwachte overleving van 12 weken.
• NSCLC bevestigd door histologie of cytologie, positieve cerebrospinale vloeistofcytologie, en gecombineerd met bevindingen van de functie van het centrale zenuwstelsel en beeldvorming van de hersenen, gediagnosticeerd als NSCLC met meningeale metastase (waaronder patiënten in een gevorderd stadium die een recidief hadden gehad of bij wie aanvankelijk de diagnose was gesteld na eerdere chirurgische behandeling; GPA wordt aanbevolen voor indeling en typering van de diagnose van meningeale metastase van longkanker).
• Tumorweefselmonsters of bloedmonsters werden getest en bevestigd als EGFR-gevoelige mutaties (inclusief exon 19-deletie of L858R, beide alleen of samen met andere EGFR-plaatsmutaties). De eerste keuze is om tumorweefsel in te dienen voor onderzoek; Als het tumorweefsel niet toegankelijk is of als de patiënt niet in aanmerking komt voor weefselbiopsie, kan een bloedmonster worden opgestuurd voor onderzoek.
• De patiënt heeft een Ommaya-capsule geïmplanteerd;
• CT-onderzoek van klinische symptoomgebieden (wervelkolom en/of hersenen) en/of hoofd in de afgelopen 3 maanden om contra-indicaties voor hersenvochtonderzoek uit te sluiten;
• De proefpersonen stemden ermee in om twee hersenvochtmonsters te verstrekken (vóór de behandeling en binnen een week na ziekteprogressie) voor genetische tests;

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptiemaatregelen nemen en mogen drie maanden na de screening en het stopzetten van de studiebehandeling geen borstvoeding geven. "Voor aanvang van de toediening was de zwangerschapstest negatief, of werd aan een van de volgende criteria voldaan om aan te tonen dat er geen risico op zwangerschap bestond:

  1. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe ten minste 12 maanden na een leeftijd van meer dan 50 jaar en stopzetting van alle exogene hormoonsubstitutietherapie.
  2. Vrouwen jonger dan 50 jaar kunnen ook als postmenopauzaal worden beschouwd als ze amenorroe hebben gedurende 12 maanden of langer na het stoppen van alle exogene hormoontherapie en hun niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) binnen de postmenopauzale referentiewaarden van het laboratorium liggen. .
  3. Onomkeerbare sterilisatiechirurgie hebben ondergaan, waaronder hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, behalve bilaterale afbinding van de eileiders.
• Mannelijke proefpersonen dienen drie maanden na de screening en stopzetting van de studiebehandeling barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken.
• De proefpersoon nam vrijwillig deel en ondertekende schriftelijk een formulier voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• U heeft een van de volgende behandelingen ondergaan:

  1. Binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel had de proefpersoon een grote operatie ondergaan (zoals craniotomie, thoracotomie of laparotomie). De definitie van grote chirurgische ingrepen verwijst naar niveau 3- en niveau 4-chirurgie gespecificeerd in de "Beheersmaatregelen voor klinische toepassing van medische technologie", geïmplementeerd op 1 november 2018;
  2. Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel werd een sterke CYP3A4-remmer, -inductor of CYP-substraat (CYP2C8, CYP2D6, enz.) gebruikt.
  3. Proefpersonen met andere kwaadaardige tumoren, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoom in situ.
• Aan het begin van de onderzoeksbehandeling was er een resterende toxiciteit groter dan CTCAE-niveau 3 die niet kon worden verlicht door eerdere behandeling.
• Er zijn pleurale effusie/peritoneale effusie die klinische interventie vereist (patiënten die geen drainage van de effusie nodig hebben of die stabiel zijn gedurende 2 weken of langer na drainage kunnen worden ingeschreven); Aanwezigheid van pericardiale effusie (kleine hoeveelheden pericardiale effusie die gedurende 2 weken of langer stabiel zijn, mogen in de groep worden opgenomen). Als lokaal gebruik (zoals thoracale perfusie) van antitumorgeneesmiddelen wordt gebruikt tijdens drainage, en ten minste 5 geneesmiddelhalfwaardetijden of 21 dagen (welke korter is) moeten worden geëlueerd vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling vóór inschrijving;
• Proefpersonen zijn niet bereid om hersenvochtmonsters of klinische informatie te verstrekken;
• Proefpersonen hebben contra-indicaties voor onderzoek van hersenvocht;
• Eerder of momenteel lijdend aan primaire kwaadaardige tumoren van het centrale zenuwstelsel;
• Lijdend aan auto-immuunziekten of ontstekingsziekten van het centrale zenuwstelsel (niet beperkt tot multiple sclerose, neurosarcoïdose, chronische schimmel-, rickettsiale of bacteriële meningitis);
• Proefpersonen die allergisch zijn voor het MRI-contrastmiddel gadolinium of die geen MRI-onderzoek kunnen verdragen (zoals een pacemaker hebben, metaal in hun lichaam hebben, enz.).
• Volgens het oordeel van de onderzoeker zijn er ernstige of slecht gecontroleerde systemische ziekten, zoals slecht gecontroleerde hypertensie, actieve hemorragische constitutie of actieve infectie. Er hoeft niet te worden gescreend op chronische ziekten.
• Klinisch ernstige gastro-intestinale disfunctie kan de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals onvermogen om oraal in te nemen, oncontroleerbare misselijkheid of braken, een voorgeschiedenis van uitgebreide gastro-intestinale resectie, onbehandelde terugkerende diarree, atrofische gastritis, onbehandelde maagaandoeningen die langdurige toediening vereisen van massapompremmers, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enzovoort.
• Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose.

• Voldoen aan een van de volgende cardiale onderzoeksresultaten:

  1. De gemiddelde waarde van het QT-interval (QTcF) gecorrigeerd door de formule van Fridericia uit drie elektrocardiogram (ECG)-onderzoeken in rust is >470 msec;
  2. rust-ECG geeft geleidings- of ECG-morfologische afwijkingen aan (zoals volledig linkerbundeltakblok, 3e graads atrioventriculair blok, 2e graads atrioventriculair blok en PR-interval>250 msec);
  3. De aanwezigheid van factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie-gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of andere gelijktijdige medicatie die onverklaarbare plotselinge dood veroorzaakt of het QT-interval verlengt bij naaste familieleden jonger dan 40 jaar;
  4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%.

• Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie, waarbij een van de volgende laboratoriumlimieten wordt bereikt (geen corrigerende behandeling binnen 1 week vóór laboratoriumonderzoek en bloedafname):

  1. Absoluut aantal neutrofielen <1,5 × 109 / L;
  2. Aantal bloedplaatjes <100 × 109 / L;
  3. Hemoglobine<90 g/l (<9 g/dl);
  4. Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, is alanineaminotransferase >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN); Als er levermetastasen zijn, alanineaminotransferase>5 × ULN;
  5. Als er geen duidelijke levermetastase is, aspartaataminotransferase>3 × ULN; Als er levermetastase is, aspartaataminotransferase>5 × ULN;
  6. Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, totaal bilirubine>1,5 × ULN； Of aanwezigheid van het syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen met totaal bilirubine>3 × ULN；
  7. Creatinine>1,5 × ULN en creatinineklaring <50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft Gault-formule); Alleen wanneer creatinine>1,5 × Het is alleen nodig om de creatinineklaring op ULN te bevestigen;
  8. Serumalbumine (ALB)<28 g/L.
• Actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infecties die systemische behandeling vereisen.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode.
• Een voorgeschiedenis hebben van interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van bestralingspneumonie waarvoor behandeling met steroïden nodig is, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief bestanddeel van aumolertinib, of voor geneesmiddelen met een chemische structuur vergelijkbaar met of in dezelfde categorie als aumolertinib.
• Patiënten die allergisch zijn voor of gecontra-indiceerd zijn voor pemetrexed.
• Alle ernstige of ongecontroleerde oculaire laesies (vooral ernstig droge-ogensyndroom, droge cornea-conjunctivitis, ernstige blootstellingskeratitis of andere ziekten die epitheelbeschadiging kunnen vergroten) die, naar het oordeel van een arts, het veiligheidsrisico van de proefpersoon kunnen vergroten; Of oogafwijkingen waarvoor een operatie nodig is of die naar verwachting een chirurgische behandeling nodig hebben tijdens de onderzoeksperiode.
• Proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de onderzoeksprocedures en -vereisten mogelijk slecht naleven, zoals een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychische stoornissen (waaronder epilepsie of dementie), of momenteel lijden aan psychische stoornissen.
• De onderzoeker stelt vast dat er omstandigheden zijn die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengen of de evaluatie van het onderzoek verstoren, of andere omstandigheden die volgens de onderzoeker niet geschikt zijn voor inschrijving.