Aumolertinib kombinerad intratekal kemoterapi för Leptomeningeal metastaser från EGFR-muterad NSCLC och prognostiskt värde av dynamiska förändringar i cfDNA-profiler

Inklusionskriterier:

• Ålder minst 18 år.
• Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) hade en fysisk konditionspoäng på 0 till 3 och hade inte försämrats under de föregående 2 veckorna, med en förväntad minsta överlevnad på 12 veckor.
• NSCLC bekräftad av histologi eller cytologi, positiv cerebrospinalvätskecytologi, och kombinerad med centrala nervsystemets funktion och hjärnavbildningsfynd, diagnostiserad som NSCLC med meningeal metastasering (inklusive avancerade patienter som hade återfall eller initialt diagnostiserades efter tidigare kirurgisk behandling; GPA rekommenderas för gradering och typning i diagnosen meningeal metastasering från lungcancer).
• Tumörvävnadsprover eller blodprover testades och bekräftades som EGFR-känsliga mutationer (inklusive exon 19-deletion eller L858R, både ensamma eller samexisterande med andra EGFR-ställemutationer). Första valet är att lämna in tumörvävnad för undersökning; Om tumörvävnaden är otillgänglig eller patienten inte är berättigad till vävnadsbiopsi kan ett blodprov skickas för undersökning.
• Patienten har implanterat en Ommaya-kapsel;
• CT-undersökning av kliniska symtomområden (ryggrad och/eller hjärna) och/eller huvud under de senaste 3 månaderna för att utesluta kontraindikationer för cerebrospinalvätskeundersökning;
• Försökspersonerna gick med på att tillhandahålla två cerebrospinalvätskeprover (före behandling och inom en vecka efter sjukdomsprogression) för genetisk testning;

• Kvinnor i fertil ålder måste vidta lämpliga preventivmedel och bör inte amma tre månader efter screening och efter avslutad studiebehandling. "Innan administrering påbörjades var graviditetstestet negativt, eller så uppfylldes ett av följande kriterier för att visa att det inte fanns någon risk för graviditet:

  1. Postmenopaus definieras som amenorré minst 12 månader efter ålder över 50 år och upphörande av all exogen hormonbehandling.
  2. Kvinnor yngre än 50 år kan också betraktas som postmenopausala om de har amenorré i 12 månader eller mer efter att ha avslutat all exogen hormonbehandling och deras nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) ligger inom laboratoriets postmenopausala referensvärden .
  3. Har genomgått irreversibel steriliseringskirurgi, inklusive hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral salpingektomi, förutom bilateral äggledarligering.
• Manliga försökspersoner bör använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer) tre månader efter screening och efter avslutad studiebehandling.
• Försökspersonen deltog frivilligt och undertecknade en skriftlig samtyckesblankett.

Exklusions kriterier:

• Har fått någon av följande behandlingar:

  1. Inom 4 veckor före den första administreringen av undersökningsläkemedlet hade försökspersonen genomgått större operationer (såsom kraniotomi, torakotomi eller laparotomi). Definitionen av större kirurgisk kirurgi hänvisar till nivå 3 och nivå 4 kirurgi specificerad i "Management Measures for Clinical Application of Medical Technology" implementerade den 1 november 2018;
  2. Inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet användes en stark CYP3A4-hämmare, inducerare eller CYP-substrat (CYP2C8, CYP2D6, etc.).
  3. Patienter med andra maligna tumörer, exklusive basalcellscancer i huden och karcinom in situ.
• I början av studiebehandlingen fanns en kvarvarande toxicitet större än CTCAE nivå 3 som inte kunde lindras från tidigare behandling.
• Det finns pleurautgjutning/peritoneal utgjutning som kräver klinisk intervention (patienter som inte behöver dränera utgjutningen eller som har varit stabila i 2 veckor eller mer efter dränering kan inkluderas); Förekomst av perikardutgjutning (små mängder perikardutgjutning som är stabila i 2 veckor eller mer tillåts inkluderas i gruppen). Om lokal användning (såsom thoraxperfusion) av antitumörläkemedel används under dränering, och minst 5 läkemedelshalveringstider eller 21 dagar (beroende på vilket som är kortast) måste elueras före den första administreringen av studiebehandlingen före inskrivning;
• Försökspersoner är ovilliga att tillhandahålla cerebrospinalvätskeprover eller klinisk information;
• Försökspersoner har kontraindikationer för undersökning av cerebrospinalvätska;
• Tidigare eller för närvarande lider av primära maligna tumörer i det centrala nervsystemet;
• Lider av autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar i det centrala nervsystemet (inte begränsat till multipel skleros, neurosarkoidos, kronisk svamp, rickettsial eller bakteriell meningit);
• Försökspersoner som är allergiska mot MR-kontrastmedlet gadolinium eller som inte tål MR-undersökning (som att ha en pacemaker, ha metall i kroppen etc.).
• Enligt forskarens bedömning finns det några allvarliga eller dåligt kontrollerade systemsjukdomar, såsom dåligt kontrollerad hypertoni, aktiv hemorragisk konstitution eller aktiv infektion. Det finns inget behov av att screena för kroniska sjukdomar.
• Kliniskt allvarlig gastrointestinal dysfunktion kan påverka intag, transport eller absorption av läkemedel, såsom oförmåga att ta oralt, okontrollerbart illamående eller kräkningar, en historia av omfattande gastrointestinal resektion, obehandlad återkommande diarré, atrofisk gastrit, obehandlade magsjukdomar som kräver långvarig administrering av magsjukdomar. av masspumpshämmare, Crohns sjukdom, ulcerös kolit och så vidare.
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirros.

• Uppfyll något av följande hjärtundersökningsresultat:

  1. Medelvärdet för QT-intervallet (QTcF) korrigerat med Fridericias formel från tre elektrokardiogram (EKG) undersökningar i vila är >470 msek;
  2. vilo-EKG indikerar lednings- eller EKG-morfologiska abnormiteter (såsom komplett vänster grenblock, 3:e gradens atrioventrikulära block, 2:a gradens atrioventrikulära block och PR-intervall >250 msek);
  3. Förekomsten av faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmihändelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfött långt QT-syndrom, en familjehistoria med långt QT-syndrom eller någon samtidig medicinering som orsakar oförklarlig plötslig död eller förlänger QT-intervallet i närmaste familjemedlemmar under 40 år;
  4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF)<50%.

• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som når någon av följande laboratoriegränser (ingen korrigerande behandling inom 1 vecka före laboratorieundersökning och blodprovstagning):

  1. Absolut antal neutrofiler <1,5 × 109 / L；
  2. Trombocytantal <100 × 109 / L；
  3. Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL);
  4. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, är alaninaminotransferas>3 gånger den övre normalgränsen (ULN); Om det finns levermetastaser, alaninaminotransferas>5 × ULN；
  5. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, aspartataminotransferas>3 × ULN; Om det finns levermetastaser, aspartataminotransferas>5 × ULN；
  6. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, totalt bilirubin >1,5 × ULN； Eller förekomst av Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser med totalt bilirubin >3 × ULN;
  7. Kreatinin>1,5 × ULN och kreatininclearance <50 ml/min (beräknat med Cockcroft Gault-formeln); Endast när kreatinin>1,5 × Det är bara nödvändigt att bekräfta kreatininclearance-hastigheten vid ULN;
  8. Serumalbumin (ALB)<28 g/L.
• Aktiva svamp-, bakterie- och/eller virusinfektioner som kräver systemisk behandling.
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under studieperioden.
• Har en historia av interstitiell lungsjukdom, en historia av läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, en historia av strålningslunginflammation som kräver steroidbehandling eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• En historia av överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv komponent i aumolertinib, eller mot läkemedel med en kemisk struktur som liknar eller i samma kategori som aumolertinib.
• Patienter som är allergiska mot eller kontraindicerade mot pemetrexed.
• Alla allvarliga eller okontrollerade ögonskador (särskilt allvarligt torra ögonsyndrom, torr hornhinnekonjunktivit, allvarlig exponeringskeratit eller andra sjukdomar som kan öka epitelskadan) som, enligt en läkares bedömning, kan öka patientens säkerhetsrisk; Eller ögonavvikelser som kräver operation eller förväntas kräva kirurgisk behandling under studieperioden.
• Försökspersoner som, enligt utredarens bedömning, kan ha dålig efterlevnad av forskningsprocedurerna och kraven, såsom att ha en tydlig historia av neurologiska eller psykiska störningar (inklusive epilepsi eller demens), eller för närvarande lider av psykiska störningar.
• Utredaren fastställer att det finns några tillstånd som äventyrar patientens säkerhet eller stör utvärderingen av studien, eller andra tillstånd som forskaren anser inte är lämpliga för registrering.