Aumolertinib kombinovaná intratekální chemoterapie pro leptomeningeální metastázy z EGFR-mutovaného NSCLC a prognostická hodnota dynamických změn v profilech cfDNA

Kritéria pro zařazení:

• Věk minimálně 18 let.
• Skupina Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) měla skóre fyzické zdatnosti 0 až 3 a v předchozích 2 týdnech se nezhoršila, s minimálním očekávaným přežitím 12 týdnů.
• NSCLC potvrzené histologií nebo cytologií, pozitivní cytologií mozkomíšního moku a v kombinaci s nálezy funkce centrálního nervového systému a mozku, diagnostikované jako NSCLC s meningeální metastázou (včetně pokročilých pacientů, u kterých došlo k relapsu nebo byli původně diagnostikováni po předchozí chirurgické léčbě; GPA se doporučuje pro grading a typizace v diagnostice meningeálních metastáz z rakoviny plic).
• Vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve byly testovány a potvrzeny jako mutace citlivé na EGFR (včetně delece exonu 19 nebo L858R, a to jak samotných, tak koexistujících s jinými mutacemi v místě EGFR). První volbou je předložení nádorové tkáně k vyšetření; Pokud je nádorová tkáň nepřístupná nebo subjekt není způsobilý pro biopsii tkáně, může být vzorek krve odeslán k vyšetření.
• Pacient má implantovanou kapsli Ommaya;
• CT vyšetření oblastí klinických příznaků (páteře a/nebo mozku) a/nebo hlavy během posledních 3 měsíců k vyloučení kontraindikací vyšetření mozkomíšního moku;
• Subjekty souhlasily s poskytnutím dvou vzorků mozkomíšního moku (před léčbou a do jednoho týdne po progresi onemocnění) pro genetické testování;

• Ženy ve fertilním věku musí používat vhodná antikoncepční opatření a tři měsíce po screeningu a přerušení studie by neměly kojit. „Před zahájením podávání byl těhotenský test negativní nebo bylo splněno jedno z následujících kritérií, aby se prokázalo, že neexistuje žádné riziko těhotenství:

  1. Postmenopauza je definována jako amenorea nejméně 12 měsíců po dosažení věku nad 50 let a ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie.
  2. Ženy mladší 50 let mohou být také považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a jejich hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rámci laboratorních referenčních hodnot po menopauze .
  3. Podstoupili ireverzibilní sterilizační operaci, včetně hysterektomie, bilaterální ovariektomie nebo bilaterální salpingektomie, s výjimkou bilaterální tubární ligace.
• Muži by měli používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) tři měsíce po screeningu a přerušení studijní léčby.
• Subjekt se dobrovolně zúčastnil a podepsal písemně informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Podstoupili jste některou z následujících léčeb:

  1. Během 4 týdnů před prvním podáním zkoumaného léku subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok (jako je kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie). Definice velkého chirurgického zákroku se vztahuje k chirurgickému zákroku úrovně 3 a úrovně 4 specifikovanému v „Opatrení řízení pro klinickou aplikaci lékařských technologií“ implementovaných 1. listopadu 2018;
  2. Během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku byl použit silný inhibitor CYP3A4, induktor nebo substrát CYP (CYP2C8, CYP2D6 atd.).
  3. Subjekty s jinými maligními nádory, s výjimkou bazaliomu kůže a karcinomu in situ.
• Na začátku studijní léčby byla zbytková toxicita vyšší než CTCAE úroveň 3, kterou nebylo možné zmírnit předchozí léčbou.
• Existuje pleurální výpotek/peritoneální výpotek vyžadující klinickou intervenci (mohou být zařazeni pacienti, kteří nevyžadují drenáž výpotku nebo kteří jsou po drenáži stabilní 2 týdny nebo déle); Přítomnost perikardiálního výpotku (malá množství perikardiálního výpotku, která jsou stabilní po dobu 2 týdnů nebo déle, mohou být zařazena do skupiny). Pokud se během drenáže použije lokální použití (např. hrudní perfuze) protinádorových léků a před prvním podáním studijní léčby před zařazením musí být eluováno alespoň 5 poločasů léčiva nebo 21 dní (podle toho, co je kratší);
• Subjekty nejsou ochotny poskytnout vzorky mozkomíšního moku nebo klinické informace;
• Subjekty mají kontraindikace pro vyšetření mozkomíšního moku;
• Dříve nebo v současnosti trpící primárními maligními nádory centrálního nervového systému;
• Trpící autoimunitními nebo zánětlivými onemocněními centrálního nervového systému (bez omezení na roztroušenou sklerózu, neurosarkoidózu, chronickou plísňovou, rickettsiovou nebo bakteriální meningitidu);
• Jedinci, kteří jsou alergičtí na kontrastní látku pro MRI gadolinium nebo kteří netolerují vyšetření MRI (např. mají kardiostimulátor, mají kov v těle atd.).
• Podle úsudku výzkumníka existují závažná nebo špatně kontrolovaná systémová onemocnění, jako je špatně kontrolovaná hypertenze, aktivní hemoragická konstituce nebo aktivní infekce. Není třeba provádět screening na chronická onemocnění.
• Klinicky závažná gastrointestinální dysfunkce může ovlivnit příjem, transport nebo vstřebávání léků, jako je neschopnost užívat léky perorálně, nekontrolovatelná nevolnost nebo zvracení, anamnéza rozsáhlé gastrointestinální resekce, neléčený opakující se průjem, atrofická gastritida, neléčená onemocnění žaludku vyžadující dlouhodobé podávání inhibitorů hromadné pumpy, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy a tak dále.
• Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza.

• Seznamte se s některým z následujících výsledků srdečního vyšetření:

  1. Průměrná hodnota QT intervalu (QTcF) korigovaná Fridericiovým vzorcem ze tří klidových vyšetření elektrokardiogramu (EKG) je > 470 msec;
  2. klidové EKG indikuje vedení nebo morfologické abnormality EKG (jako je úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně, atrioventrikulární blok 2. stupně a PR interval > 250 msec);
  3. Přítomnost jakýchkoli faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo jakákoli souběžná léčba, která způsobuje nevysvětlitelné náhlé úmrtí nebo prodlužuje QT interval u nejbližších rodinných příslušníků mladších 40 let;
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF)<50 %.

• Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, dosahující některého z následujících laboratorních limitů (žádná korektivní léčba do 1 týdne před laboratorním vyšetřením a odběrem krve):

  1. Absolutní počet neutrofilů <1,5 × 109 / l；
  2. Počet krevních destiček<100 × 109 / l；
  3. Hemoglobin<90 g/l (<9 g/dl);
  4. Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, alaninaminotransferáza je >3násobek horní normální hranice (ULN); Pokud jsou metastázy v játrech, alaninaminotransferáza > 5 × ULN；
  5. Pokud nejsou jasné jaterní metastázy, aspartátaminotransferáza > 3 × ULN； Pokud jsou jaterní metastázy, aspartátaminotransferáza > 5 × ULN；
  6. Pokud není jasná metastáza v játrech, celkový bilirubin > 1,5 × ULN； Nebo přítomnost Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz s celkovým bilirubinem > 3 × ULN；
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN a clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft Gaultova vzorce); Pouze když kreatinin > 1,5 × Je nutné pouze potvrdit míru clearance kreatininu při ULN;
  8. Sérový albumin (ALB)<28 g/l.
• Aktivní plísňové, bakteriální a/nebo virové infekce, které vyžadují systémovou léčbu.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během období studie.
• Mít v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, anamnézu intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, anamnézu radiační pneumonie vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku aumolertinibu nebo na léky s chemickou strukturou podobnou nebo ve stejné kategorii jako aumolertinib.
• Pacienti, kteří jsou alergičtí na pemetrexed nebo je jim tento pemetrexed kontraindikován.
• Jakékoli závažné nebo nekontrolované oční léze (zejména závažný syndrom suchého oka, suchá rohovková konjunktivitida, těžká expoziční keratitida nebo jiná onemocnění, která mohou zvýšit poškození epitelu), které podle úsudku lékaře mohou zvýšit bezpečnostní riziko subjektu; Nebo oční abnormality, které vyžadují operaci nebo se očekává, že budou vyžadovat chirurgickou léčbu během období studie.
• Subjekty, které podle úsudku zkoušejícího mohou špatně dodržovat výzkumné postupy a požadavky, například mají jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch (včetně epilepsie nebo demence) nebo v současné době trpí duševními poruchami.
• Zkoušející určí, že existují nějaké podmínky, které ohrožují bezpečnost subjektu nebo narušují hodnocení studie, nebo jiné podmínky, o kterých se výzkumník domnívá, že nejsou vhodné pro zařazení.