Комбинированная интратекальная химиотерапия аумолертинибом при лептоменингеальных метастазах НМРЛ с мутацией EGFR и прогностическое значение динамических изменений профилей вкДНК

Критерии включения:

• Возраст не моложе 18 лет.
• Группа сотрудничества Восточной онкологической организации (ECOG) имела оценку физической подготовки от 0 до 3 и не ухудшилась в течение предыдущих 2 недель с минимальной ожидаемой выживаемостью 12 недель.
• Немелкоклеточный рак легкого, подтвержденный гистологически или цитологически, положительный результат цитологического исследования спинномозговой жидкости и в сочетании с функцией центральной нервной системы и данными визуализации головного мозга, диагностированный как НМРЛ с менингеальными метастазами (в том числе у пациентов с запущенными стадиями, у которых возник рецидив или который был первоначально диагностирован после предшествующего хирургического лечения; ГПА рекомендуется для классификация и типирование в диагностике менингеальных метастазов рака легкого).
• Образцы опухолевой ткани или образцы крови были протестированы и подтверждены как мутации, чувствительные к EGFR (включая делецию экзона 19 или L858R, как отдельно, так и в сочетании с другими мутациями сайта EGFR). Первый выбор — отправить опухолевые ткани на исследование; Если опухолевая ткань недоступна или субъект не подходит для биопсии ткани, образец крови может быть отправлен на исследование.
• Пациенту имплантирована капсула Оммайя;
• КТ-исследование областей клинической симптоматики (позвоночника и/или головного мозга) и/или головы в течение последних 3 мес для исключения противопоказаний к исследованию ликвора;
• Субъекты согласились предоставить два образца спинномозговой жидкости (до лечения и в течение одной недели после прогрессирования заболевания) для генетического тестирования;

• Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции и не должны кормить грудью через три месяца после скрининга и прекращения исследуемого лечения. «Перед началом введения тест на беременность был отрицательным или был выполнен один из следующих критериев, свидетельствующих об отсутствии риска беременности:

  1. Постменопауза определяется как аменорея по крайней мере через 12 месяцев после достижения возраста старше 50 лет и прекращение всех видов экзогенной заместительной гормональной терапии.
  2. Женщины моложе 50 лет также могут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения любой экзогенной гормональной терапии, а их уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторных постменопаузальных референтных значений. .
  3. Перенесли необратимую операцию по стерилизации, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию, за исключением двусторонней перевязки маточных труб.
• Субъекты мужского пола должны использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) через три месяца после скрининга и прекращения исследуемого лечения.
• Субъект добровольно участвовал и подписал форму информированного согласия в письменной форме.

Критерий исключения:

• Получили любое из следующих видов лечения:

  1. В течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата субъекту была проведена серьезная хирургическая операция (например, трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия). Определение крупной хирургической операции относится к хирургии Уровня 3 и Уровня 4, указанным в «Мерах управления клиническим применением медицинских технологий», принятых 1 ноября 2018 г .;
  2. В течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата применяли сильный ингибитор, индуктор или субстрат CYP CYP3A4 (CYP2C8, CYP2D6 и др.).
  3. Субъекты с другими злокачественными опухолями, за исключением базально-клеточной карциномы кожи и карциномы in situ.
• В начале исследуемого лечения наблюдалась остаточная токсичность выше уровня CTCAE 3, которую нельзя было уменьшить при предыдущем лечении.
• Имеются плевральный выпот/перитонеальный выпот, требующий клинического вмешательства (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование выпота или состояние которых после дренирования было стабильным в течение 2 недель и более); Наличие перикардиального выпота (в группу допускается включать небольшие объемы перикардиального выпота, стабильные в течение 2 недель и более). Если во время дренирования используется местное применение (например, торакальная перфузия) противоопухолевых препаратов, и перед первым введением исследуемого препарата перед включением в исследование должно пройти не менее 5 периодов полувыведения препарата или 21 день (в зависимости от того, что короче);
• Субъекты не желают предоставлять образцы спинномозговой жидкости или клиническую информацию;
• Субъекты имеют противопоказания к исследованию спинномозговой жидкости;
• ранее или в настоящее время болеющих первичными злокачественными опухолями ЦНС;
• Страдающие аутоиммунными или воспалительными заболеваниями центральной нервной системы (не ограничиваясь рассеянным склерозом, нейросаркоидозом, хроническим грибковым, риккетсиозным или бактериальным менингитом);
• Субъекты с аллергией на контрастное вещество МРТ гадолиний или которые не переносят МРТ-обследование (например, с кардиостимулятором, металлом в теле и т. д.).
• По мнению исследователя, имеются любые серьезные или плохо контролируемые системные заболевания, такие как плохо контролируемая артериальная гипертензия, активная геморрагическая конституция или активная инфекция. Нет необходимости проходить обследование на наличие хронических заболеваний.
• Клинически тяжелая дисфункция желудочно-кишечного тракта может повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств, например, невозможность приема внутрь, неконтролируемая тошнота или рвота, обширная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, нелеченая рецидивирующая диарея, атрофический гастрит, нелеченые заболевания желудка, требующие длительного приема. ингибиторов помпы массы тела, болезни Крона, язвенного колита и т.д.
• Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз.

• Достигните любого из следующих результатов кардиологического обследования:

  1. Среднее значение интервала QT (QTcF), скорректированное по формуле Fridericia из трех исследований электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, составляет> 470 мс;
  2. ЭКГ в покое указывает на нарушения проводимости или морфологические аномалии ЭКГ (такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 3-й степени, атриовентрикулярная блокада 2-й степени и интервал PR > 250 мс);
  3. Наличие любых факторов, повышающих риск удлинения интервала QTc или событий аритмии, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или любое сопутствующее лечение, вызывающее необъяснимую внезапную смерть или удлиняющее интервал QT. у ближайших родственников в возрасте до 40 лет;
  4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.

• Недостаточный резерв костного мозга или функции органов, достигающий любого из следующих лабораторных пределов (отсутствие корректирующего лечения в течение 1 недели до лабораторного исследования и забора крови):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 × 109/л；
  2. Количество тромбоцитов <100 × 109/л;
  3. гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл);
  4. Если нет явных метастазов в печень, уровень аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы (ВГН); Если есть метастазы в печень, аланинаминотрансфераза> 5 × ВГН；
  5. Если нет явных метастазов в печень, аспартатаминотрансфераза > 3 × ВГН； Если есть метастазы в печени, аспартатаминотрансфераза > 5 × ВГН；
  6. Если нет явных метастазов в печень, общий билирубин> 1,5 × ВГН； Или наличие синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печень с общим билирубином>3 × ВГН；
  7. креатинин > 1,5 × ВГН и клиренс креатинина < 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта); Только при креатинине >1,5× Необходимо только подтвердить скорость клиренса креатинина при ВГН;
  8. Сывороточный альбумин (ALB) <28 г/л.
• Активные грибковые, бактериальные и/или вирусные инфекции, требующие системного лечения.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в период исследования.
• Иметь в анамнезе интерстициальное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарствами, историю лучевой пневмонии, требующую лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Гиперчувствительность в анамнезе к любому активному или неактивному компоненту аумолертиниба или к препаратам с химической структурой, аналогичной или относящейся к той же категории, что и аумолертиниб.
• Пациенты с аллергией на пеметрексед или противопоказаниями к его применению.
• Любые серьезные или неконтролируемые поражения глаз (особенно тяжелый синдром сухого глаза, сухой конъюнктивит роговицы, тяжелый экспозиционный кератит или другие заболевания, которые могут увеличить повреждение эпителия), которые, по мнению врача, могут увеличить риск для безопасности субъекта; Или глазные аномалии, которые требуют хирургического вмешательства или, как ожидается, потребуют хирургического лечения в течение периода исследования.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут плохо соответствовать исследовательским процедурам и требованиям, например, иметь в анамнезе явные неврологические или психические расстройства (включая эпилепсию или деменцию) или в настоящее время страдают психическими расстройствами.
• Исследователь определяет, что существуют какие-либо условия, которые угрожают безопасности субъекта или мешают оценке исследования, или другие условия, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения.