Aumolertinibi yhdistetty intratekaalinen kemoterapia leptomeningeaaliseen metastaasiin EGFR-mutaation aiheuttamasta NSCLC:stä ja cfDNA-profiilien dynaamisten muutosten ennustearvosta

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä vähintään 18 vuotta.
• Eastern Cancer Organization Collaboration Groupin (ECOG) fyysinen kuntopistemäärä oli 0–3, eikä se ollut huonontunut edellisten 2 viikon aikana, ja vähimmäisodotettu eloonjäämisaika oli 12 viikkoa.
• NSCLC, joka on vahvistettu histologialla tai sytologialla, positiivisella aivo-selkäydinnesteen sytologialla ja yhdistettynä keskushermoston toiminnan ja aivojen kuvantamislöydöksiin, diagnosoitu NSCLC:ksi, jossa on aivokalvon etäpesäke (mukaan lukien pitkälle edenneet potilaat, joilla oli uusiutuminen tai jotka diagnosoitiin alun perin edellisen kirurgisen hoidon jälkeen; GPA:ta suositellaan keuhkosyövän aiheuttaman aivokalvon metastaasin luokittelu ja tyypitys).
• Kasvainkudosnäytteet tai verinäytteet testattiin ja vahvistettiin EGFR-herkäksi mutaatioksi (mukaan lukien eksonin 19 deleetio tai L858R, joko yksinään tai yhdessä muiden EGFR-kohdan mutaatioiden kanssa). Ensimmäinen vaihtoehto on toimittaa kasvainkudos tutkittavaksi; Jos kasvainkudokselle ei päästä käsiksi tai tutkittava ei ole kelvollinen kudosbiopsiaan, verinäyte voidaan lähettää tutkittavaksi.
• Potilaalle on istutettu Ommaya-kapseli;
• Kliinisten oirealueiden (selkärangan ja/tai aivot) ja/tai pään TT-tutkimus viimeisen 3 kuukauden aikana aivo-selkäydinnestetutkimuksen vasta-aiheiden poissulkemiseksi;
• Koehenkilöt suostuivat toimittamaan kaksi aivo-selkäydinnestenäytettä (ennen hoitoa ja viikon sisällä taudin etenemisen jälkeen) geneettistä testausta varten;

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, eivätkä he saa imettää kolmen kuukauden kuluttua seulonnasta ja tutkimushoidon lopettamisesta. "Ennen annon aloittamista raskaustesti oli negatiivinen tai jokin seuraavista kriteereistä täyttyi osoittamaan, ettei raskauden riskiä ollut:

  1. Postmenopaussilla tarkoitetaan kuukautisia vähintään 12 kuukauden kuluttua yli 50 vuoden iästä ja kaiken eksogeenisen hormonikorvaushoidon lopettamisesta.
  2. Alle 50-vuotiaita naisia ​​voidaan myös pitää postmenopausaaleina, jos heillä on kuukautisia vähintään 12 kuukauden ajan kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen ja heidän luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat laboratorioiden postmenopausaalisten viitearvojen sisällä. .
  3. Heille on tehty peruuttamaton sterilointileikkaus, mukaan lukien kohdunpoisto, molemminpuolinen munasarjan poisto tai molemminpuolinen salpingektomia, paitsi molemminpuolinen munanjohtimien sidonta.
• Miesten tulee käyttää esteehkäisyä (eli kondomia) kolmen kuukauden kuluttua seulonnasta ja tutkimushoidon lopettamisesta.
• Tutkittava osallistui vapaaehtoisesti ja allekirjoitti kirjallisen suostumuslomakkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• olet saanut jotain seuraavista hoidoista:

  1. Neljän viikon sisällä ennen tutkittavan lääkkeen ensimmäistä antoa kohteelle oli tehty suuri leikkaus (kuten kraniotomia, torakotomia tai laparotomia). Suuren kirurgisen leikkauksen määritelmä viittaa 1.11.2018 käyttöönotetussa "Lääketieteellisen teknologian kliinisen soveltamisen johtamistoimenpiteissä" määriteltyihin tason 3 ja tason 4 leikkauksiin;
  2. Seitsemän päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa käytettiin vahvaa CYP3A4-inhibiittoria, indusoijaa tai CYP-substraattia (CYP2C8, CYP2D6 jne.).
  3. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää ja karsinoomaa in situ.
• Tutkimushoidon alussa jäännöstoksisuus oli suurempi kuin CTCAE-taso 3, jota ei voitu lievittää aikaisemmalla hoidolla.
• On olemassa keuhkopussin effuusio/vatsakalvon effuusio, joka vaatii kliinistä hoitoa (potilaat, jotka eivät vaadi effuusion tyhjennystä tai jotka ovat olleet vakaat vähintään 2 viikkoa tyhjennyksen jälkeen, voidaan ottaa mukaan); Perikardiaalisen effuusion esiintyminen (pieniä määriä sydänpussin effuusiota, jotka ovat stabiileja vähintään 2 viikkoa, sallitaan sisällyttää ryhmään). Jos tuumorilääkkeiden paikallista käyttöä (kuten rintakehän perfuusiota) käytetään valutuksen aikana, ja vähintään 5 lääkkeen puoliintumisaikaa tai 21 päivää (kumpi on lyhyempi) on eluoitava ennen tutkimushoidon ensimmäistä antoa ennen osallistumista;
• Tutkittavat eivät ole halukkaita antamaan aivo-selkäydinnestenäytteitä tai kliinistä tietoa;
• Koehenkilöillä on vasta-aiheita aivo-selkäydinnesteen tutkimukseen;
• Aiemmin tai tällä hetkellä kärsinyt keskushermoston primaarisista pahanlaatuisista kasvaimista;
• Kärsivät keskushermoston autoimmuuni- tai tulehduksellisista sairauksista (ei rajoitu multippeliskleroosiin, neurosarkoidoosiin, krooniseen sieni-, riketsi- tai bakteeriperäiseen aivokalvontulehdukseen);
• Potilaat, jotka ovat allergisia MRI-varjoaineelle gadoliniumille tai jotka eivät siedä magneettikuvausta (kuten sydämentahdistin, metallia kehossa jne.).
• Tutkijan arvion mukaan on olemassa vakavia tai huonosti hallittuja systeemisiä sairauksia, kuten huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti, aktiivinen verenvuoto tai aktiivinen infektio. Kroonisia sairauksia ei tarvitse seuloa.
• Kliinisesti vakava maha-suolikanavan toimintahäiriö voi vaikuttaa lääkkeiden saantiin, kuljetukseen tai imeytymiseen, kuten kyvyttömyys ottaa suun kautta, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu, aiemmin ollut laaja maha-suolikanavan resektio, hoitamaton toistuva ripuli, atrofinen gastriitti, hoitamattomat mahasairaudet, jotka vaativat pitkäaikaista antoa massapumpun estäjät, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus ja niin edelleen.
• Maksan enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai kirroosi.

• Täytä jokin seuraavista sydäntutkimuksen tuloksista:

  1. Friderician kaavalla korjattu QT-ajan (QTcF) keskiarvo kolmesta EKG-tutkimuksesta levossa on > 470 ms;
  2. lepo-EKG osoittaa johtumis- tai EKG:n morfologisia poikkeavuuksia (kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, 3. asteen eteiskammiokatkos, 2. asteen eteiskammiokatkos ja PR-väli > 250 ms);
  3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, joka aiheuttaa selittämättömän äkillisen kuoleman tai pidentää QT-aikaa alle 40-vuotiailla perheenjäsenillä;
  4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.

• Riittämätön luuydinreservi tai elintoiminto, joka saavuttaa jonkin seuraavista laboratoriorajoista (ei korjaavaa hoitoa 1 viikon sisällä ennen laboratoriotutkimusta ja verinäytteenottoa):

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 × 109 / L；
  2. Verihiutalemäärä <100 × 109 / L；
  3. Hemoglobiini < 90 g/l (< 9 g/dl);
  4. Jos maksassa ei ole selvää etäpesäkettä, alaniiniaminotransferaasi on > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN); Jos maksassa on etäpesäkkeitä, alaniiniaminotransferaasi > 5 × ULN；
  5. Jos maksametastaasseja ei ole selkeää, aspartaattiaminotransferaasi> 3 × ULN； Jos maksametastaasi on, aspartaattiaminotransferaasi> 5 × ULN；
  6. Jos maksametastaasseja ei ole selvää, kokonaisbilirubiini >1,5 × ULN； Tai Gilbertin oireyhtymä (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasi kokonaisbilirubiinilla > 3 × ULN；
  7. Kreatiniini > 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min (laskettu käyttäen Cockcroft Gault -kaavaa); Vain kun kreatiniini > 1,5 × Kreatiniinin puhdistuma on tarpeen vain varmistaa ULN:ssä;
  8. Seerumin albumiini (ALB) <28 g/l.
• Aktiiviset sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
• Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana.
• Sinulla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkokuume tai mitä tahansa näyttöä kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
• Aiempi yliherkkyys jollekin aumolertinibin aktiiviselle tai inaktiiviselle komponentille tai lääkkeille, joiden kemiallinen rakenne on samanlainen tai samassa kategoriassa kuin aumolertinibi.
• Potilaat, jotka ovat allergisia pemetreksedille tai vasta-aiheisia sille.
• Kaikki vakavat tai hallitsemattomat silmävauriot (erityisesti vaikea kuivasilmäisyysoireyhtymä, kuiva sarveiskalvon sidekalvotulehdus, vakava altistuminen keratiitti tai muut sairaudet, jotka voivat lisätä epiteelivaurioita), jotka lääkärin arvion mukaan voivat lisätä tutkittavan turvallisuusriskiä; Tai silmähäiriöt, jotka vaativat leikkausta tai joiden odotetaan vaativan kirurgista hoitoa tutkimusjakson aikana.
• Koehenkilöt, jotka tutkijan harkinnan mukaan voivat noudattaa huonosti tutkimusmenettelyjä ja -vaatimuksia, kuten esimerkiksi selkeitä neurologisia tai mielenterveyshäiriöitä (mukaan lukien epilepsia tai dementia) tai joilla on tällä hetkellä mielenterveysongelmia.
• Tutkija toteaa, että on olemassa olosuhteita, jotka vaarantavat tutkittavan turvallisuuden tai häiritsevät tutkimuksen arviointia, tai muita olosuhteita, jotka tutkijan mielestä eivät ole sopivia ilmoittautumiseen.