Chimiothérapie intrathécale combinée à l'aumolertinib pour les métastases leptoméningées du NSCLC muté par l'EGFR et valeur pronostique des changements dynamiques dans les profils d'ADNc

Critère d'intégration:

• Avoir au moins 18 ans.
• L'Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) avait un score de condition physique de 0 à 3 et ne s'était pas aggravé au cours des 2 semaines précédentes, avec une survie minimale attendue de 12 semaines.
• NSCLC confirmé par histologie ou cytologie, cytologie positive du liquide céphalo-rachidien, et combiné avec la fonction du système nerveux central et les résultats de l'imagerie cérébrale, diagnostiqué comme NSCLC avec métastases méningées (y compris les patients avancés qui ont rechuté ou ont été initialement diagnostiqués après un traitement chirurgical antérieur ; la GPA est recommandée pour classification et typage dans le diagnostic des métastases méningées du cancer du poumon).
• Des échantillons de tissus tumoraux ou des échantillons de sang ont été testés et confirmés comme des mutations sensibles à l'EGFR (y compris la suppression de l'exon 19 ou L858R, seuls ou coexistant avec d'autres mutations du site de l'EGFR). Le premier choix est de soumettre le tissu tumoral à l'examen ; Si le tissu tumoral est inaccessible ou si le sujet n'est pas éligible pour une biopsie tissulaire, un échantillon de sang peut être envoyé pour examen.
• Le patient a implanté une capsule Ommaya;
• Examen TDM des zones de symptômes cliniques (colonne vertébrale et/ou cerveau) et/ou de la tête au cours des 3 derniers mois pour écarter les contre-indications à l'examen du liquide céphalo-rachidien ;
• Les sujets ont accepté de fournir deux échantillons de liquide céphalo-rachidien (avant le traitement et dans la semaine suivant la progression de la maladie) pour des tests génétiques ;

• Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées et ne doivent pas allaiter trois mois après le dépistage et l'arrêt du traitement à l'étude. "Avant le début de l'administration, le test de grossesse était négatif, ou l'un des critères suivants était rempli pour démontrer qu'il n'y avait pas de risque de grossesse :

  1. La post-ménopause est définie comme une aménorrhée d'au moins 12 mois après un âge supérieur à 50 ans et l'arrêt de tout traitement hormonal substitutif exogène.
  2. Les femmes de moins de 50 ans peuvent également être considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de toute hormonothérapie exogène et si leurs taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situent dans les valeurs de référence postménopausiques du laboratoire. .
  3. Avoir subi une chirurgie de stérilisation irréversible, y compris une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une salpingectomie bilatérale, à l'exception de la ligature bilatérale des trompes.
• Les sujets masculins doivent utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) trois mois après le dépistage et l'arrêt du traitement à l'étude.
• Le sujet a participé volontairement et a signé un formulaire de consentement éclairé par écrit.

Critère d'exclusion:

• Avoir reçu l'un des traitements suivants :

  1. Dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament expérimental, le sujet avait subi une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une craniotomie, une thoracotomie ou une laparotomie). La définition de chirurgie chirurgicale majeure fait référence à la chirurgie de niveau 3 et de niveau 4 spécifiée dans les « Mesures de gestion pour l'application clinique de la technologie médicale » mises en œuvre le 1er novembre 2018 ;
  2. Dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, un puissant inhibiteur, inducteur ou substrat du CYP3A4 (CYP2C8, CYP2D6, etc.) a été utilisé.
  3. Sujets atteints d'autres tumeurs malignes, à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau et du carcinome in situ.
• Au début du traitement à l'étude, il y avait une toxicité résiduelle supérieure au niveau CTCAE 3 qui ne pouvait pas être atténuée par le traitement précédent.
• Il existe un épanchement pleural/épanchement péritonéal nécessitant une intervention clinique (les patients qui ne nécessitent pas de drainage de l'épanchement ou qui sont stables depuis 2 semaines ou plus après le drainage peuvent être recrutés) ; Présence d'épanchement péricardique (de petites quantités d'épanchement péricardique stables pendant 2 semaines ou plus peuvent être incluses dans le groupe). Si l'utilisation locale (telle que la perfusion thoracique) de médicaments anti-tumoraux est utilisée pendant le drainage, et au moins 5 demi-vies de médicament ou 21 jours (selon la période la plus courte) doivent être élués avant la première administration du traitement à l'étude avant l'inscription ;
• Les sujets ne sont pas disposés à fournir des échantillons de liquide céphalo-rachidien ou des informations cliniques ;
• Les sujets ont des contre-indications à l'examen du liquide céphalo-rachidien ;
• Souffrant auparavant ou actuellement de tumeurs malignes primitives du système nerveux central ;
• Souffrant de maladies auto-immunes ou inflammatoires du système nerveux central (ne se limitant pas à la sclérose en plaques, à la neurosarcoïdose, à la méningite chronique fongique, à rickettsies ou bactérienne);
• Sujets allergiques à l'agent de contraste IRM gadolinium ou qui ne tolèrent pas l'examen IRM (tels qu'avoir un stimulateur cardiaque, avoir du métal dans leur corps, etc.).
• Selon le jugement du chercheur, il existe des maladies systémiques graves ou mal contrôlées, telles qu'une hypertension mal contrôlée, une constitution hémorragique active ou une infection active. Il n'est pas nécessaire de dépister les maladies chroniques.
• Un dysfonctionnement gastro-intestinal cliniquement grave peut affecter la prise, le transport ou l'absorption des médicaments, tels que l'incapacité à prendre par voie orale, des nausées ou des vomissements incontrôlables, des antécédents de résection gastro-intestinale étendue, une diarrhée récurrente non traitée, une gastrite atrophique, des maladies de l'estomac non traitées nécessitant une administration à long terme. des inhibiteurs de la pompe de masse, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, etc.
• Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose.

• Répondre à l'un des résultats d'examen cardiaque suivants :

  1. La valeur moyenne de l'intervalle QT (QTcF) corrigée par la formule de Fridericia à partir de trois examens d'électrocardiogramme (ECG) au repos est > 470 msec ;
  2. l'ECG au repos indique des anomalies de conduction ou de morphologie de l'ECG (telles qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré, un bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré et un intervalle PR > 250 ms) ;
  3. La présence de tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements d'arythmie, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant provoquant une mort subite inexpliquée ou allongeant l'intervalle QT chez les membres de la famille immédiate de moins de 40 ans ;
  4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

• Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe insuffisante, atteignant l'une des limites de laboratoire suivantes (pas de traitement correctif dans la semaine précédant l'examen de laboratoire et le prélèvement sanguin) :

  1. Nombre absolu de neutrophiles<1,5 × 109/L；
  2. Numération plaquettaire<100 × 109 / L；
  3. Hémoglobine<90 g/L (<9 g/dL);
  4. S'il n'y a pas de métastases hépatiques claires, l'alanine aminotransférase est> 3 fois la limite normale supérieure (LSN); S'il y a des métastases hépatiques, alanine aminotransférase> 5 × LSN；
  5. S'il n'y a pas de métastase hépatique claire, aspartate aminotransférase> 3 × LSN； S'il y a métastase hépatique, aspartate aminotransférase> 5 × LSN;
  6. S'il n'y a pas de métastases hépatiques claires, bilirubine totale> 1,5 × LSN； Ou présence d'un syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques avec bilirubine totale > 3 × LSN；
  7. Créatinine > 1,5 × LSN et clairance de la créatinine < 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft Gault) ; Uniquement lorsque créatinine > 1,5 × Il suffit de confirmer le taux de clairance de la créatinine à la LSN ;
  8. Albumine sérique (ALB)<28 g/L.
• Infections fongiques, bactériennes et/ou virales actives nécessitant un traitement systémique.
• Sujets féminins qui sont enceintes, allaitent ou envisagent de devenir enceintes pendant la période d'étude.
• Avoir des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, des antécédents de pneumonie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Antécédents d'hypersensibilité à tout composant actif ou inactif de l'aumolertinib, ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire ou de la même catégorie que l'aumolertinib.
• Patients allergiques ou contre-indiqués au pemetrexed.
• Toute lésion oculaire grave ou incontrôlée (en particulier le syndrome de l'œil sec sévère, la conjonctivite cornéenne sèche, la kératite d'exposition sévère ou d'autres maladies pouvant augmenter les lésions épithéliales) qui, de l'avis d'un médecin, peut augmenter le risque pour la sécurité du sujet ; Ou des anomalies oculaires qui nécessitent une intervention chirurgicale ou qui devraient nécessiter un traitement chirurgical pendant la période d'étude.
• Sujets qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent ne pas respecter les procédures et les exigences de la recherche, tels qu'avoir des antécédents clairs de troubles neurologiques ou mentaux (y compris l'épilepsie ou la démence), ou souffrant actuellement de troubles mentaux.
• L'investigateur détermine qu'il existe des conditions qui mettent en danger la sécurité du sujet ou interfèrent avec l'évaluation de l'étude, ou d'autres conditions que le chercheur estime ne pas convenir à l'inscription.