固形腫瘍におけるKSX01-TCRT注射プロジェクト

包含基準:

• 1) 臨床研究への自発的な参加;研究を完全に理解し、インフォームド コンセント フォームに自発的に署名します。すべてのテスト手順に従う意思があり、完了する能力がある。
• 2）年齢：18歳～70歳（境界値含む）。
• 3) 標準治療に失敗した、または現在利用可能な標準治療がない悪性固形腫瘍。
• ４）穿刺が可能であり、薬学的に許容されるＴＣＲ配列についてスクリーニングできる腫瘍病変を有する患者は、研究に登録することができる。
• 5) 以前の手術または治療関連の有害事象から、0～1、安定、または包含/除外基準 (NCI CTCAE バージョン 5.0 による) で許容されるレベル、または包含/除外基準で許容されるレベルまで寛解;脱毛、色素沈着、末梢神経障害など、被験者に安全上のリスクをもたらさないと研究者が考えるその他の毒性を除きます。
• 6) 適切な臓器機能 (輸血、顆粒球コロニー刺激因子などの医療サポートなしで、収穫前およびベースライン期間中) は、次のように定義されます。
• 6.1) 血液系:
• 6.1.1) ヘモグロビン 90 g/L (初回投与前 14 日以内に輸血またはエリスロポエチン治療を行っていない);
• 6.1.2) 好中球の絶対値は 1.5 109/L です (化学療法前の少なくとも 14 日以内に顆粒球コロニー刺激因子または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子による治療を受けていません)。
• 6.1.3) 血小板数は、重大な肝病変（原発性または転移性）がない場合は 100×109/L、または肝病変がある場合は 75×109/L（血小板輸血、トロンボポエチン、またはインターロイキン-11 による治療は、投与前 14 日以内に受けていない）である。最初の投与）;
• 6.1.4) 絶対リンパ球数 (ALC) 0.7 109/L;
• 6.2) 肝機能:
• 6.2.1) -重大な肝病変がない場合の総ビリルビン（TBIL）≤2.0（原発性または転移性）×正常の上限（ULN）、肝病変またはギルバート病の被験者≤3×ULN;
• 6.2.2) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3 × ULN (肝転移または肝細胞癌は ≤ 5 × ULN の場合がある)；アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × ULN (骨転移患者、ALP ≤ 5) ×ULN）；
• 6.3) 腎機能:
• 6.3.1) -クレアチニンクリアランス≥50 ml /分（Cockcroft Gault式：（[140歳]×体重[kg]×[0.85、女性のみ]）/（72×クレアチニン（mg / dl））;
• 6.3.2) 尿タンパクの定性的測定 ≤ 1+;尿タンパクの定性分析が 2+ 以上の場合、24 時間の尿タンパク定量検査が必要です。 24 時間尿タンパク定量分析が 1 g 未満の場合、許容されます。
• 6.4) 凝固機能：抗凝固療法を受けていない患者の活性化部分トロンボプラスチン時間と国際標準化比 1.5 × ULN、または抗凝固療法を受けている患者で、安定した抗凝固療法レジメンがある。肝転移または肝がんの患者は 2 × ULN が許容されます。
• 7) 米国東部癌共同グループ (ECOG) の体力スコアは 0 ～ 1 です。
• 8) 予想生存期間が12週間以上である。
• 9) RECIST 1.1 基準によると、少なくとも 1 つの評価可能な病変 (線量増加段階) または測定可能な病変 (線量拡大段階) が存在します。
• 10) 評価後、自家 TCR-T 細胞を調製するのに十分な量の PBMC 細胞を被験者から収集することができます。被験者の末梢表在静脈血路は妨げられておらず、単一の採血および分離に適しており、細胞を収集するための十分な静脈アクセスがあり、静脈内注入の要件を満たすことができます。
• 11) 評価後、調製された自己 TCR-T 細胞は、十分な量と質があり、対応する用量の臨床再注入に使用できます。
• 12) 「最初の細胞輸血前7日以内の妊娠可能年齢の女性の血液妊娠検査は陰性であり、妊娠可能年齢の被験者は、研究治療（化学療法）の開始から最後の細胞輸血の1年後まで医学的に承認された避妊薬を使用した. 、この期間中に卵は回収されませんでした。」
• 13) 男性被験者は、インフォームドコンセントフォームへの署名および最後の細胞輸血から6か月以内に医学的に承認された避妊手段を講じる意思があり、この期間中に精子を提供しない.

除外基準:

• 1) 重度のアレルギー疾患の病歴、重度の薬物に対するアレルギー (リストに記載されていない治験薬を含む)、またはこのプロトコルでの使用が推奨されている薬物のいずれかの成分に対する既知のアレルギー (前治療薬を含む)。
• 2) 他の細胞・遺伝子製剤による治療を受けたことがある者。
• 3) 重大な出血または凝固障害、またはその他の重大な出血リスクの証拠:
• 3.1) 頭蓋内出血または脊髄出血の既往;
• 3.2) 大血管に浸潤し、出血の危険性が高い腫瘍病変;
• 3.3) 血栓症または塞栓症が細胞輸血前 6 か月以内に発生した;
• 3.4) 臨床的に重大な喀血または腫瘍出血が、細胞再注入前の1か月以内に発生した;
• 3.5) 細胞再注入前 2 週間以内に、治療目的の抗凝固療法が使用されている (安定した治療レジメンを必要とし、研究者が適切と判断したものを除く)。
• 4) 登録前28日以内に治癒した傷、潰瘍、骨折がない。
• 5) 登録前、採取前、クリアランス前、または細胞再注入前に以下の治療または薬剤を受けている。
• 5.1) 登録前4週間以内に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンを接種したことがある、または研究期間中に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンを接種する予定である;
• 5.2) 細胞傷害性化学療法または低分子標的療法のプレハーベスト使用 <2 週間または 5 半減期のいずれか長い方;
• 5.3) 1 回の採血の 4 週間前までに大手術（診断手術を除く）を受けたか、研究期間中に大手術を受けることが予想される患者。

• 5.4) 全身ステロイド（プレドニゾンまたは同等物を10mg/日以上）、ヒドロキシ尿素、および免疫調節剤（例：αまたはγインターフェロン、GM-CSF、mTOR阻害剤、シクロスポリン、チモシンなど)、次の条件が発生した場合、この基準は適用されません。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）;
  • 代替療法としての全身性ステロイドの生理学的用量（副腎または下垂体機能障害に対する生理学的コルチコステロイド補充療法など）;
  • ステロイドは、過敏反応の予防（コンピュータ断層撮影（CT）予防など）として使用されます。

• 5.5) 以下に定義するように、治験薬の最初の投与前の以前の抗がん治療のウォッシュアウト期間が不十分である:

  • -細胞毒性化学療法または低分子標的療法<2週間または5半減期のいずれか短い方、クリアランス化学療法を除く;
  • 内分泌療法<3週間;
  • モノクローナル抗体またはその他の生物学的療法<3週間;
  • -抗腫瘍適応症を伴うハーブ療法<2週間;
  • 全脳放射線療法<2週間、または定位脳放射線療法<1週間;
  • 骨髄放射線療法の 30% 以上、または 4 週間未満の広視野照射、または 2 週間未満の緩和放射線療法を伴う。
• 6) 全身性骨転移を有する患者。
• 7) 軟膜癌の病歴。
• 8) 無症候性でない限り、脳転移または脊髄圧迫、または治療後に症状が安定し、治験薬の最初の投与の少なくとも2週間前にステロイドおよび抗けいれん薬による治療を必要としない。
• 9) あらゆる形態の一次免疫不全の存在。
• 10) 活動性の自己免疫疾患、または自己免疫疾患の既往歴があり、再発が予想される患者（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）を含むがこれらに限定されない） 、血管炎、侵襲性肺疾患、および気管支拡張薬による医学的介入を必要とする喘息)。 次の場合は除外されます。1 型糖尿病。全身治療を必要としない皮膚疾患[白斑、乾癬、脱毛症、バセドウ病、橋本病、乾癬患者など];ホルモン補充療法のみを必要とする甲状腺機能低下症;小児期に完全に寛解した喘息は、成人期に介入する必要はありません。または、外部の引き金がなければ再発が予想されない他の人々。
• 11) 活動性の肝臓または胆道疾患（ギルバート症候群または無症候性胆石、肝臓転移、または治験責任医師による評価によるその他の安定した慢性肝疾患を除く）。
• 12) 細胞再注入前の 6 か月以内に、次の状態が発生しました: 心筋梗塞、重度/不安定狭心症、臨床的介入を必要とする臨床的に重大な不整脈、脳血管障害/脳卒中、一過性脳虚血発作、くも膜下出血、ニューヨーク心臓協会による心不全（NYHA）II以上の評価。
• 13) 現在、制御不能な胸水、心膜液、腹部の胸水がある。
• 14) 細胞再注入前には、
• 14.1) 先天性QT延長症候群;
• 14.2) 心臓ペースメーカーの使用;
• 14.3) 冠動脈再建を受けた。
• 14.4）急性冠症候群（狭心症または心筋梗塞、インフォームドコンセントフォームに署名する前の6か月以内）;
• 14.5) 心電図は、臨床的に重大な異常、または平均QTcFが男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上(束枝ブロック(BBB)の患者では480ミリ秒以上)を3回連続で示した(各時間の間に少なくとも5分)間隔）;
• 14.6) 重度の制御不能な糖尿病;
• 14.7) 薬物管理が不十分な高血圧症 (収縮期血圧 > 160 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg);
• 14.8) 重度の大動脈弁狭窄症または症候性僧帽弁狭窄症;
• 14.9) 間質性肺炎または肺線維症が胸部 X 線写真で見られる場合があります (放射線による肺炎の被験者は除外されませんが、酸素に頼ることはできません)。
• 14.10) 研究者が治療レジメンに対する被験者の耐性を損なう、または合併症のリスクを著しく増加させると考えるその他の疾患;
• 15) スクリーニング中または細胞輸血前の原因不明の発熱が38.5以上 ℃が発生した（研究者の判断によると、腫瘍による発熱はグループに含めることができます）.
• 16) 登録前4週間以内に重度の活動性ウイルスおよび細菌感染症、または制御されていない全身性真菌感染症があり、1回の採取、洗浄および投与による前治療。
• 17) ウイルス検査結果（HIV、梅毒トレポネマ抗体Tp-Ab）陽性。
• 18) B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) が陽性であり、B 型肝炎ウイルス DNA (HBV-DNA) が研究センターでの検出下限を超えている。 HCV-Ab は陽性で、HCV-RNA は研究センターの検出下限よりも高くなっています。
• 19) 細胞輸血後の研究期間中は、その他の抗がん剤治療が必要となることが予想される。
• 20) 臓器移植の既知の歴史があります。
• 21) 妊娠中または授乳中の女性。
• 22) アルコール乱用、向精神薬乱用、または薬物乱用の既知の病歴。
• 23) てんかん、認知症、統合失調症などの神経疾患または精神疾患の病歴が明らかである。
• 24) 研究者の判断によれば、被験者の基礎疾患が治験薬による治療を受けるリスクを高めたり、発生した毒性反応や有害事象の解釈に混乱を生じさせたりする可能性があります。
• 25) その他、研究者が本研究への参加を不適当と判断した場合。