KSX01-TCRT injekciós projekt szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

• 1) önkéntes részvétel klinikai kutatásban; Teljesen megérti a tanulmányt, és önkéntesen aláír egy tájékozott beleegyezési űrlapot; Hajlandó követni és képes az összes vizsgálati eljárás elvégzésére.
• 2) Életkor: 18-70 év (határértékkel együtt).
• 3) Rosszindulatú szolid daganatok, amelyeknél a standard kezelés sikertelen volt, vagy jelenleg nem áll rendelkezésre standard kezelés.
• 4) A vizsgálatba szúrható és gyógyszerészetileg elfogadható TCR-szekvenciára szűrhető daganatos elváltozásokkal rendelkező betegek vonhatók be.
• 5) A korábbi sebészeti vagy kezeléssel összefüggő nemkívánatos események enyhülése 0-1 szintre, stabil vagy a felvételi/kizárási kritériumok szempontjából elfogadható szintre (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint), vagy a befogadási/kizárási kritériumok tekintetében elfogadható szintre; Kivéve más toxicitást, amelyről a kutatók úgy vélik, hogy nem jelentenek biztonsági kockázatot az alany számára, mint például a hajhullás, a pigmentáció és a perifériás neuropátia.
• 6) A megfelelő szervműködést (orvosi támogatás, például vérátömlesztés, granulocita telep-stimuláló faktor, stb. nélkül a betakarítás előtti és a kiindulási időszakokban) a következők szerint határozzák meg:
• 6.1) Vérrendszer:
• 6.1.1) Hemoglobin 90 g/l (az első beadást megelőző 14 napon belül nincs vérátömlesztés vagy eritropoetin kezelés);
• 6.1.2) A neutrofilek abszolút értéke 1,5 109/L (a kemoterápia előtt legalább 14 napon belül nincs kezelés granulocita kolónia stimuláló faktorral vagy granulocita makrofág telep stimuláló faktorral);
• 6.1.3) A thrombocytaszám 100 109/l jelentős májelváltozások (primer vagy metasztatikus) hiányában, vagy 75 109/l májelváltozások jelenlétében (nem kapott thrombocyta-transzfúziót, thrombopoetin- vagy interleukin-11-kezelést 14 napon belül első beadás);
• 6.1.4) Abszolút limfocitaszám (ALC) 0,7 109/L;
• 6.2) Májfunkció:
• 6.2.1) Összes bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 jelentős májelváltozások (elsődleges vagy metasztatikus) hiányában × A normálérték felső határa (ULN), májkárosodásban vagy Gilbert-kórban szenvedő betegeknél ≤ 3 × ULN；
• 6.2.2) Aszpartát aminotranszferáz (AST), alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN (a májmetasztázis vagy hepatocelluláris karcinóma lehet ≤ 5 × ULN）； Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN alany, ALP5 metasztázis × ULN）；
• 6.3) Vesefunkció:
• 6.3.1) Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft Gault képlet: ([140 életkor] × testtömeg [kg] × [0,85, csak nőknél])/(72 × kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) A vizeletfehérje minőségi meghatározása ≤ 1+; Ha a vizeletfehérje kvalitatív analízise ≥ 2+, akkor 24 órás vizeletfehérje kvantitatív vizsgálatra van szükség. Ha a 24 órás vizeletfehérje kvantitatív analízis <1 g, akkor ez elfogadható;
• 6.4) Alvadási funkció: Az aktivált parciális thromboplasztin idő és a nemzetközi standardizált arány 1,5 azoknál a betegeknél, akik nem kaptak antikoaguláns kezelést × ULN, vagy olyan betegeknél, akik antikoaguláns kezelésben részesülnek, stabil antikoaguláns kezelési renddel rendelkeznek; A májmetasztázisban vagy májrákban szenvedő betegek 2 × ULN elfogadható.
• 7) A Kelet-Egyesült Államok Cancer Collaborative Group (ECOG) fizikai alkalmassági pontszáma 0-1.
• 8) A várható túlélési idő ≥ 12 hét.
• 9) A RECIST 1.1 szabvány szerint legalább egy értékelhető elváltozás (dózisnövelő szakasz) vagy mérhető elváltozás (dózisnövelő szakasz) van.
• 10) Kiértékelés után elegendő mennyiségű PBMC sejt gyűjthető az alanyokból autológ TCR-T sejtek előállításához; Az alany perifériás felületes vénás vérútja akadálytalan, egyszeri vérvételre és leválasztásra alkalmas, elegendő vénás hozzáféréssel rendelkezik a sejtek összegyűjtéséhez, és megfelel az intravénás infúzió követelményeinek.
• 11) A kiértékelést követően az elkészített autológ TCR-T sejtek elegendő mennyiségben és minőségben megfelelőek, és megfelelő dózisú klinikai reinfúzióhoz használhatók.
• 12) "A fogamzóképes korú nők vérvizsgálata az első sejttranszfúziót megelőző 7 napon belül negatív volt, és a fogamzóképes korú alanyok a kutatási kezelés (kemoterápia) kezdetétől az utolsó sejttranszfúziót követő 1 évig orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlót használtak. , és ebben az időszakban egyetlen tojás sem került elő."
• 13) A férfi alanyok a beleegyező nyilatkozat aláírását és az utolsó sejttranszfúziót követő 6 hónapon belül hajlandók orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlást alkalmazni, és ezalatt az időszak alatt nem adományoznak spermát.

Kizárási kritériumok:

• 1) Súlyos allergiás megbetegedések, súlyos gyógyszerek allergiája (beleértve a listán nem szereplő vizsgálati gyógyszereket) vagy ismert allergia a jelen protokollban felhasználásra javasolt gyógyszerek bármely összetevőjére (beleértve a kezelés előtti gyógyszereket is).
• 2) Olyan személyek, akik korábban más sejt-/géntermékkel kezeltek.
• 3) Jelentős vérzési vagy véralvadási zavarok vagy egyéb jelentős vérzési kockázatok bizonyítéka:
• 3.1) Korábbi intracranialis vérzés vagy gerincvelői vérzés;
• 3.2) Tumor elváltozások, amelyek behatolnak a nagy vérerekbe, és jelentős a vérzés kockázata;
• 3.3) A sejttranszfúziót megelőző 6 hónapon belül trombózis vagy embólia fordult elő;
• 3.4) Klinikailag szignifikáns hemoptysis vagy tumorvérzés történt a sejt reinfúziót megelőző 1 hónapon belül;
• 3.5) A sejt-újrainfúziót megelőző 2 héten belül terápiás célú antikoaguláns terápiát alkalmaztak (kivéve azokat, amelyek stabil kezelési rendet igényelnek, és amelyeket a kutató megfelelőnek ítél).
• 4) A beiratkozás előtti 28 napon belül nem volt gyógyult seb, fekély vagy törés.
• 5) A következő kezeléseket vagy gyógyszereket kapták a beiratkozás, a betakarítás előtt, az előtisztítás vagy a sejtújrainfúzió előtt:
• 5.1) Élő vagy legyengített vakcinát kapott a beiratkozást megelőző 4 héten belül, vagy várhatóan élő vagy legyengített vakcinát kap a vizsgálati időszak alatt;
• 5.2) Bármilyen citotoxikus kemoterápia vagy kis molekulájú célzott terápia betakarítás előtti alkalmazása < 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
• 5.3) Nagy műtéten esett át (kivéve a diagnosztikai műtétet) az egyszeri begyűjtést megelőző 4 héten belül, vagy várhatóan jelentős műtéten esnek át a vizsgálati időszak alatt;

• 5.4) Szisztémás szteroidok (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű), hidroxi-karbamid és immunmodulátorok (pl.: α vagy γ interferonok, GM-CSF, mTOR-gátlók, ciklosporin, timozin stb.), ez a szabvány nem alkalmazható, ha a következő feltételek fordulnak elő:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekciók);
  • A szisztémás szteroidok fiziológiás dózisai alternatív terápiaként (például fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese vagy agyalapi mirigy diszfunkciója esetén);
  • A szteroidokat túlérzékenységi reakciók (például számítógépes tomográfia (CT) profilaxis) megelőzésére használják.

• 5.5) A korábbi rákellenes kezelés kimosási időszaka a vizsgált gyógyszer első beadása előtt nem elegendő, az alábbiak szerint:

  • Bármilyen citotoxikus kemoterápia vagy kis molekulájú célzott terápia < 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb, kivéve a clearance kemoterápiát;
  • Endokrin terápia <3 hét;
  • Monoklonális antitest vagy más biológiai terápia <3 hét;
  • Gyógynövényterápia daganatellenes javallattal < 2 hét;
  • Egész agy sugárterápia < 2 hét, vagy sztereotaktikus agy sugárterápia < 1 hét;
  • A csontvelő-sugárkezelés több mint 30%-a, vagy széleskörű besugárzás kíséri <4 hétig, vagy palliatív sugárterápia <2 hétig.
• 6) Szisztémás csontmetasztázisokkal rendelkező betegek.
• 7) Leptomeningealis rák anamnézisében.
• 8) Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha tünetmentesek, vagy a tünetek stabilizálódnak a kezelés után, és nem igényelnek szteroid- és görcsoldó-kezelést a vizsgált gyógyszer első beadása előtt legalább 2 hétig.
• 9) Az elsődleges immunhiány bármely formájának jelenléte.
• 10) Bármilyen aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok, vagy autoimmun betegség anamnézisében, és várható kiújulása (beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, pikkelysömör, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség, colitis ulcerosa) , vasculitis, invazív tüdőbetegség és hörgőtágítókkal végzett orvosi beavatkozást igénylő asztma). A következő esetek kizártak: 1-es típusú cukorbetegség; Szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek [például vitiligo, pikkelysömör, alopecia, Grave-kór, Hashimoto-kór, pikkelysömör betegek]; Csak hormonpótló terápiát igénylő hypothyreosis; A gyermekkorban teljesen elmúlott asztma felnőttkorban nem igényel beavatkozást; Vagy más emberek, akiknél nem várható visszaesés külső kiváltó okok nélkül.
• 11) Aktív máj- vagy epebetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket, a májmetasztázisokat vagy más stabil krónikus májbetegséget, a vizsgáló értékelése szerint).
• 12) A sejt-újrainfúziót megelőző 6 hónapon belül a következő állapotok fordultak elő: szívinfarktus, súlyos/instabil angina, klinikailag jelentős, klinikai beavatkozást igénylő aritmiák, cerebrovascularis baleset/stroke, tranziens ischaemiás roham, subarachnoidális vérzés és szívelégtelenség a New York-i Heart Egyesülettel (NYHA) minősítés ≥ II.
• 13) Jelenleg kontrollálatlan pleurális, pericardialis és hasi folyadékgyülem van.
• 14) A sejtek újrainfúziója előtt a következők vannak:
• 14.1) Veleszületett hosszú QT-szindróma;
• 14.2) szívritmus-szabályozó használata;
• 14.3) átvett koszorúér rekonstrukció;
• 14.4) Akut koronária szindróma (angina pectoris vagy miokardiális infarktus, a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt 6 hónapon belül);
• 14.5) Az elektrokardiogram klinikailag szignifikáns eltéréseket mutatott, vagy az átlagos QTcF >450 ms férfiaknál és >470 ms nőknél (>480 ms köteg elágazás blokádban (BBB) ​​szenvedő betegeknél) három egymást követő alkalommal (legalább 5 perc az egyes időpontok között intervallum);
• 14.6) Súlyosan kontrollálhatatlan cukorbetegség;
• 14.7) Hipertónia rossz gyógyszerkontroll mellett (szisztolés vérnyomás >160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás >90 Hgmm);
• 14.8) Súlyos aorta szűkület vagy tünetekkel járó mitralis szűkület;
• 14.9) A mellkas röntgenfelvételein interstitialis tüdőgyulladás vagy tüdőfibrózis látható (nem kizárt a besugárzás miatt tüdőgyulladásban szenvedő alanyok, de nem támaszkodhatnak oxigénre);
• 14.10) Bármilyen más betegség, amelyről a kutató úgy véli, hogy csökkenti az alany kezelési renddel szembeni toleranciáját, vagy jelentősen növeli a szövődmények kockázatát;
• 15) Szűréskor vagy sejttranszfúzió előtt ismeretlen eredetű láz >38.5 °C fordult elő (a kutató megítélése szerint daganat okozta láz is beszámítható a csoportba).
• 16) Súlyos aktív vírusos és bakteriális fertőzések vagy kontrollálatlan szisztémás gombás fertőzések vannak a beiratkozást megelőző 4 héten belül, egyszeri begyűjtés, valamint tisztítással és adagolással járó előkezelés.
• 17) A virológiai vizsgálat (HIV, Treponema pallidum antitest Tp-Ab) pozitív volt.
• 18) A hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) vagy a hepatitis B magantitest (HBcAb) pozitív, és a hepatitis B vírus DNS-e (HBV-DNS) magasabb, mint az alsó kimutatási határ a kutatóközpontban; A HCV-Ab pozitív, a HCV-RNS pedig magasabb, mint a kutatóközpont alsó kimutatási határa.
• 19) A sejttranszfúziót követő vizsgálati időszakban várhatóan bármilyen más daganatellenes gyógyszeres kezelésre lesz szükség.
• 20) Ismert szervátültetések története.
• 21) Nők terhesség vagy szoptatás alatt.
• 22) Alkohollal való visszaélés, pszichotróp szerekkel való visszaélés vagy kábítószerrel való visszaélés ismert története.
• 23) Neurológiai vagy mentális rendellenességei, például epilepszia, demencia, skizofrénia stb.
• 24) A kutató megítélése szerint az alany alapállapota növelheti a vizsgálati szerrel való kezelés kockázatát, vagy zavart okozhat a fellépő toxikus reakciók, nemkívánatos események értelmezésében.
• 25) Egyéb helyzetek, amikor a kutató nem tartja megfelelőnek a vizsgálatban való részvételt.