KSX01-TCRT-Injektionsprojekt bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1) Freiwillige Teilnahme an klinischer Forschung; die Studie vollständig verstehen und freiwillig eine Einwilligungserklärung unterschreiben; Bereit zu folgen und in der Lage, alle Testverfahren zu absolvieren.
• 2) Alter: 18 bis 70 Jahre (einschließlich Grenzwert).
• 3) Bösartige solide Tumore, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder für die derzeit keine Standardbehandlung verfügbar ist.
• 4) Patienten mit punktierbaren Tumorläsionen, die auf eine pharmazeutisch verträgliche TCR-Sequenz untersucht werden können, können in die Studie aufgenommen werden.
• 5) Remission von früheren chirurgischen oder behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen auf ein Niveau von 0-1, stabil oder akzeptabel für Einschluss-/Ausschlusskriterien (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder auf ein akzeptables Niveau für Einschluss-/Ausschlusskriterien; Abgesehen von anderen Toxizitäten, von denen die Forscher glauben, dass sie kein Sicherheitsrisiko für das Subjekt darstellen, wie Haarausfall, Pigmentierung und periphere Neuropathie.
• 6) Angemessene Organfunktion (ohne medizinische Unterstützung wie Bluttransfusion, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor usw. während der Vorernte- und Baseline-Perioden) wird wie folgt definiert:
• 6.1) Blutsystem:
• 6.1.1) Hämoglobin 90 g/l (keine Bluttransfusion oder Behandlung mit Erythropoietin innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung);
• 6.1.2) Der Absolutwert der Neutrophilen beträgt 1,5 109/l (keine Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der Chemotherapie);
• 6.1.3) Die Thrombozytenzahl beträgt 100 109/l in Abwesenheit von signifikanten Leberläsionen (primär oder metastasierend) oder 75 109/l in Gegenwart von Leberläsionen (es wurde keine Thrombozytentransfusion, Thrombopoetin- oder Interleukin-11-Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung erhalten). Erstverabreichung);
• 6.1.4) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) 0,7 · 109/l;
• 6.2) Leberfunktion:
• 6.2.1) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2,0 ohne signifikante Leberläsionen (primär oder metastasierend) × Obere Grenze des Normalwerts (ULN), Patienten mit Leberläsionen oder Gilbert-Krankheit ≤ 3 × ULN；
• 6.2.2) Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (Lebermetastasen oder hepatozelluläres Karzinom können ≤ 5 × ULN sein）； Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (Knochenmetastasen-Subjekt, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Nierenfunktion:
• 6.3.1) Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel: ([140 Alter] × Körpergewicht [kg] × [0,85, nur Frauen])/(72 × Kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) Qualitative Bestimmung von Protein im Urin ≤ 1+; Wenn die qualitative Analyse des Urinproteins ≥ 2+ ist, ist ein quantitativer 24-Stunden-Urinproteintest erforderlich. Wenn die quantitative Proteinanalyse im 24-Stunden-Urin < 1 g beträgt, ist dies akzeptabel;
• 6.4) Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit und international standardisiertes Verhältnis von 1,5 bei Patienten, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten haben × ULN, oder Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, haben ein stabiles Antikoagulationsbehandlungsschema; Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs sind akzeptabel 2 × ULN。
• 7) Die Punktzahl der Eastern United States Cancer Collaborative Group (ECOG) für körperliche Fitness beträgt 0-1.
• 8) Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥ 12 Wochen.
• 9) Gemäß RECIST 1.1-Standard liegt mindestens eine auswertbare Läsion (Dosiserhöhungsstadium) oder messbare Läsion (Dosiserweiterungsstadium) vor.
• 10) Nach der Auswertung können ausreichend PBMC-Zellen von den Probanden gesammelt werden, um autologe TCR-T-Zellen herzustellen; Der periphere oberflächliche venöse Blutweg des Subjekts ist ungehindert, geeignet für eine einzelne Blutentnahme und -trennung, mit ausreichendem venösem Zugang zum Sammeln von Zellen und kann die Anforderungen einer intravenösen Infusion erfüllen.
• 11) Nach Auswertung sind die aufbereiteten autologen TCR-T-Zellen quantitativ ausreichend und qualitativ qualifiziert und können für entsprechende Dosierungen der klinischen Reinfusion verwendet werden.
• 12) „Der Blutschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Zelltransfusion war negativ, und die Probanden im gebärfähigen Alter verwendeten vom Beginn der Forschungsbehandlung (Chemotherapie) bis 1 Jahr nach der letzten Zelltransfusion medizinisch zugelassene Verhütungsmittel , und während dieser Zeit wurden keine Eier gewonnen.".
• 13) Männliche Probanden sind bereit, innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und der letzten Zelltransfusion medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen, und spenden während dieser Zeit kein Sperma.

Ausschlusskriterien:

• 1) Eine Vorgeschichte von schweren allergischen Erkrankungen, Allergien gegen schwere Arzneimittel (einschließlich nicht gelisteter Prüfpräparate) oder bekannter Allergien gegen einen Bestandteil der Arzneimittel, die zur Verwendung in diesem Protokoll empfohlen werden (einschließlich Arzneimittel zur Vorbehandlung).
• 2) Personen, die zuvor mit anderen Zell-/Genprodukten behandelt wurden.
• 3) Hinweise auf erhebliche Blutungs- oder Gerinnungsstörungen oder andere erhebliche Blutungsrisiken:
• 3.1) Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder Rückenmarksblutung;
• 3.2) Tumorläsionen, die in große Blutgefäße eindringen und ein erhebliches Blutungsrisiko haben;
• 3.3) Thrombose oder Embolie trat innerhalb von 6 Monaten vor der Zelltransfusion auf;
• 3.4) Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung trat innerhalb von 1 Monat vor der Reinfusion der Zellen auf;
• 3.5) Innerhalb von 2 Wochen vor der Zellreinfusion wurde eine Antikoagulationstherapie zu therapeutischen Zwecken eingesetzt (mit Ausnahme derjenigen, die ein stabiles Behandlungsschema erfordern und vom Forscher als angemessen erachtet werden).
• 4) Innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung gab es keine geheilten Wunden, Geschwüre oder Frakturen.
• 5) Die folgenden Behandlungen oder Medikamente wurden vor der Registrierung, vor der Ernte, vor der Freigabe oder der Zellreinfusion erhalten:
• 5.1) innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung einen Lebend- oder attenuierten Impfstoff erhalten haben oder voraussichtlich während des Studienzeitraums einen Lebend- oder attenuierten Impfstoff erhalten;
• 5.2) Anwendung vor der Ernte einer zytotoxischen Chemotherapie oder zielgerichteten Therapie mit kleinen Molekülen < 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
• 5.3) sich innerhalb von 4 Wochen vor der Einzelentnahme einer größeren Operation (außer diagnostischer Operation) unterzogen haben oder sich voraussichtlich während des Studienzeitraums einer größeren Operation unterziehen werden;

• 5.4) Geplante systemische Anwendung (wenn eine Langzeitanwendung erwartet wird) von systemischen Steroiden (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), Hydroxyharnstoff und Immunmodulatoren (z. B.: α- oder γ-Interferone, GM-CSF, mTOR-Inhibitoren, Cyclosporin, Thymosin usw.), ist diese Norm nicht anwendbar, wenn die folgenden Bedingungen eintreten:

  • Intranasale, Inhalation, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (wie z. B. intraartikuläre Injektionen);
  • Physiologische Dosen von systemischen Steroiden als alternative Therapie (z. B. physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophysenfunktionsstörung);
  • Steroide werden zur Prophylaxe von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie (CT)-Prophylaxe) eingesetzt.

• 5.5) Die Auswaschphase der vorherigen Krebsbehandlung vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ist unzureichend, wie unten definiert:

  • Jede zytotoxische Chemotherapie oder niedermolekulare zielgerichtete Therapie < 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, außer Clearance-Chemotherapie;
  • Endokrine Therapie<3 Wochen;
  • Monoklonaler Antikörper oder andere biologische Therapie<3 Wochen;
  • Kräutertherapie mit Antitumor-Indikationen<2 Wochen;
  • Ganzhirnbestrahlung < 2 Wochen oder stereotaktische Bestrahlung des Gehirns < 1 Woche;
  • Mehr als 30 % der Knochenmarkbestrahlung oder begleitet von einer Weitfeldbestrahlung für < 4 Wochen oder einer palliativen Strahlentherapie für < 2 Wochen.
• 6) Patienten mit systemischen Knochenmetastasen.
• 7) Eine Vorgeschichte von leptomeningealem Krebs.
• 8) Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, sie sind asymptomatisch, oder die Symptome stabilisieren sich nach der Behandlung und erfordern keine Behandlung mit Steroiden und Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• 9) Vorhandensein jeglicher Form von primärer Immunschwäche.
• 10) Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte und erwartetem Wiederauftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) , Vaskulitis, invasive Lungenerkrankung und Asthma, das eine medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren erfordert). Die folgenden Fälle sind ausgeschlossen: Typ-1-Diabetes; Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen [wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, Morbus Basedow, Morbus Hashimoto, Psoriasis-Patienten]; Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert; Asthma, das in der Kindheit vollständig remittiert wurde, erfordert im Erwachsenenalter keine Intervention; Oder andere Menschen, bei denen ein Rückfall ohne äußere Auslöser nicht zu erwarten ist.
• 11) Aktive Leber- oder Gallenerkrankung (ausgenommen Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine, Lebermetastasen oder andere stabile chronische Lebererkrankungen, wie vom Prüfarzt beurteilt).
• 12) Innerhalb von 6 Monaten vor der Zellreinfusion traten die folgenden Zustände auf: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmien, die eine klinische Intervention erforderten, zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung und Herzinsuffizienz mit einer New York Heart Association (NYHA) Rating von ≥ II.
• 13) Derzeit besteht ein unkontrollierter Pleura-, Perikard- und Baucherguss.
• 14) Vor der Zellreinfusion gibt es:
• 14.1) Angeborenes Long-QT-Syndrom;
• 14.2) Verwendung eines Herzschrittmachers;
• 14.3) Erhaltene Koronararterienrekonstruktion;
• 14.4) akutes Koronarsyndrom (Angina pectoris oder Myokardinfarkt, innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung);
• 14.5) Das Elektrokardiogramm zeigte klinisch signifikante Anomalien oder ein durchschnittliches QTcF von > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen (> 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock (BBB)) bei drei aufeinanderfolgenden Malen (mindestens 5 Minuten zwischen jedem Mal). Intervall);
• 14.6) Schwerwiegend unkontrollierbarer Diabetes;
• 14.7) Bluthochdruck mit schlechter Arzneimittelkontrolle (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg);
• 14.8) schwere Aortenstenose oder symptomatische Mitralstenose;
• 14.9) Interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose kann auf Thorax-Röntgenaufnahmen gesehen werden (Personen mit Pneumonie aufgrund von Bestrahlung sind nicht ausgeschlossen, aber sie können sich nicht auf Sauerstoff verlassen);
• 14.10) Jede andere Krankheit, von der der Forscher glaubt, dass sie die Toleranz des Patienten gegenüber dem Behandlungsschema beeinträchtigt oder das Risiko von Komplikationen erheblich erhöht;
• 15) Während des Screenings oder vor der Zelltransfusion, Fieber unbekannter Ursache > 38,5 °C aufgetreten (nach Einschätzung des Forschers kann durch Tumor verursachtes Fieber in die Gruppe aufgenommen werden).
• 16) Es gibt schwere aktive virale und bakterielle Infektionen oder unkontrollierte systemische Pilzinfektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, der einmaligen Entnahme und der Vorbehandlung mit Reinigung und Verabreichung.
• 17) Virologische Untersuchungsergebnisse (HIV, Treponema pallidum Antikörper Tp-Ab) waren positiv.
• 18) Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) ist positiv, und Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA) ist höher als die untere Nachweisgrenze im Forschungszentrum; HCV-Ab ist positiv und HCV-RNA ist höher als die untere Nachweisgrenze des Forschungszentrums.
• 19) Es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums nach der Zelltransfusion jede andere Form der medikamentösen Behandlung gegen Tumore erforderlich sein wird.
• 20) Es gibt eine bekannte Vorgeschichte von Organtransplantationen.
• 21) Frauen während der Schwangerschaft oder Stillzeit.
• 22) Bekannte Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Missbrauch von psychotropen Substanzen oder Drogenmissbrauch.
• 23) Haben Sie eine eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen wie Epilepsie, Demenz, Schizophrenie usw.
• 24) Nach Einschätzung des Forschers kann der zugrunde liegende Zustand des Probanden das Risiko einer Behandlung mit dem Prüfpräparat erhöhen oder zu Verwirrung bei der Interpretation der auftretenden toxischen Reaktionen und unerwünschten Ereignisse führen.
• 25) Andere Situationen, in denen der Forscher es für unangemessen hält, an dieser Studie teilzunehmen.