Projekt iniekcji KSX01-TCRT w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• 1) Dobrowolny udział w badaniach klinicznych; w pełni zrozumieć badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody; Chętny do naśladowania i zdolny do ukończenia wszystkich procedur testowych.
• 2) Wiek: od 18 do 70 lat (włączając wartość graniczną).
• 3) Złośliwe guzy lite, w przypadku których nie powiodło się standardowe leczenie lub obecnie nie ma dostępnego standardowego leczenia.
• 4) Do badania można włączyć pacjentów ze zmianami nowotworowymi, które można nakłuć i poddać badaniu przesiewowemu pod kątem farmaceutycznie dopuszczalnej sekwencji TCR.
• 5) Remisja wcześniejszych zdarzeń niepożądanych związanych z zabiegiem chirurgicznym lub leczeniem do poziomu 0-1, stabilna lub akceptowalna dla kryteriów włączenia/wyłączenia (zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0) lub do poziomu akceptowalnego dla kryteriów włączenia/wyłączenia; Z wyjątkiem innych toksyczności, które zdaniem badaczy nie stanowią zagrożenia dla pacjenta, takich jak wypadanie włosów, pigmentacja i neuropatia obwodowa.
• 6) Odpowiednie funkcjonowanie narządów (bez wsparcia medycznego, takiego jak transfuzja krwi, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów itp. w okresie przed zbiorem i w okresie wyjściowym) definiuje się następująco:
• 6.1) Układ krwionośny:
• 6.1.1) Hemoglobina 90 g/L (brak transfuzji krwi i leczenia erytropoetyną w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem);
• 6.1.2) Bezwzględna liczba neutrofili wynosi 1,5·109/l (brak leczenia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów lub czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów w ciągu co najmniej 14 dni przed chemioterapią);
• 6.1.3) Liczba płytek krwi wynosi 100 109/l przy braku istotnych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutowych) lub 75 109/l przy obecności zmian w wątrobie (w ciągu 14 dni przed pierwsza administracja);
• 6.1.4) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) 0,7 109/l;
• 6.2) Czynność wątroby:
• 6.2.1) Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2,0 przy braku istotnych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutowych) × górna granica normy (GGN), osoby ze zmianami w wątrobie lub chorobą Gilberta ≤ 3 × GGN;
• 6.2.2) Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN (przerzuty do wątroby lub rak wątrobowokomórkowy mogą być ≤ 5 × GGN)； Fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 2,5 × GGN (osobnik z przerzutami do kości, ALP ≤ 5 × GGN）；
• 6.3) Czynność nerek:
• 6.3.1) Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta: ([140 wiek] × masa ciała [kg] × [0,85, tylko kobiety])/(72 × kreatynina (mg/dl));
• 6.3.2) Jakościowe oznaczenie białka w moczu ≤ 1+; Jeżeli ocena jakościowa białka w moczu jest ≥ 2+, wymagane jest wykonanie 24-godzinnego badania ilościowego białka w moczu. Jeśli analiza ilościowa białka w 24-godzinnym moczu wynosi <1 g, jest to akceptowalne;
• 6.4) Czynność krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji i międzynarodowy standaryzowany współczynnik wynoszący 1,5 u pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwkrzepliwego × GGN lub u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe, mają stabilny schemat leczenia przeciwkrzepliwego; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby są akceptowalni 2 × ULN.
• 7) Wynik Grupy Współpracy z Rakiem we Wschodnich Stanach Zjednoczonych (ECOG) dla sprawności fizycznej wynosi 0-1.
• 8) Przewidywany okres przeżycia wynosi ≥ 12 tygodni.
• 9) Zgodnie ze standardem RECIST 1.1 istnieje co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana (etap zwiększania dawki) lub mierzalna zmiana (etap zwiększania dawki).
• 10) Po dokonaniu oceny od osobników można pobrać wystarczającą liczbę komórek PBMC do przygotowania autologicznych komórek TCR-T; Obwodowa żyła powierzchowna pacjenta jest drożna, odpowiednia do pobierania i rozdzielania pojedynczej krwi, z wystarczającym dostępem żylnym do pobierania komórek i może spełniać wymagania infuzji dożylnej.
• 11) Po ocenie, przygotowane autologiczne komórki TCR-T są wystarczające pod względem ilości i kwalifikują się pod względem jakości i mogą być użyte do odpowiednich dawek reinfuzji klinicznej.
• 12) „Test ciążowy z krwi u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed pierwszym przetoczeniem komórek był ujemny, a pacjentki w wieku rozrodczym stosowały dopuszczone medycznie środki antykoncepcyjne od początku leczenia badawczego (chemioterapii) do 1 roku po ostatnim przetoczeniu komórek iw tym okresie nie odzyskano żadnych jaj.”.
• 13) Mężczyźni są chętni do stosowania medycznie zatwierdzonych środków antykoncepcyjnych w ciągu 6 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody i ostatniej transfuzji komórek i nie oddadzą nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

• 1) Ciężkie choroby alergiczne w wywiadzie, alergie na ciężkie leki (w tym niewymienione leki badane) lub znane alergie na którykolwiek składnik leków zalecanych do stosowania w tym protokole (w tym leki stosowane przed leczeniem).
• 2) Osoby, które wcześniej otrzymały leczenie innymi produktami komórkowymi/genowymi.
• 3) Dowody znacznego krwawienia lub zaburzeń krzepnięcia lub innego istotnego ryzyka krwawienia:
• 3.1) Przebyty krwotok śródczaszkowy lub krwotok do rdzenia kręgowego w wywiadzie;
• 3.2) Zmiany nowotworowe naciekające duże naczynia krwionośne i obarczone znacznym ryzykiem krwawienia;
• 3.3) Zakrzepica lub zator wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed transfuzją komórek;
• 3.4) Klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza wystąpiło w ciągu 1 miesiąca przed reinfuzją komórek;
• 3.5) W okresie 2 tygodni przed reinfuzją komórkową stosowano terapię przeciwzakrzepową w celach terapeutycznych (z wyjątkiem tych wymagających stabilnego schematu leczenia i uznanych przez badacza za właściwe).
• 4) W ciągu 28 dni przed włączeniem do badania nie stwierdzono zagojonych ran, owrzodzeń ani złamań.
• 5) Następujące terapie lub leki zostały zastosowane przed rejestracją, przed pobraniem, wstępną odprawą lub reinfuzją komórek:
• 5.1) Otrzymał jakąkolwiek żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub oczekuje się, że otrzyma żywą lub atenuowaną szczepionkę w okresie badania;
• 5.2) Stosowanie przed zbiorami jakiejkolwiek chemioterapii cytotoksycznej lub terapii celowanej na małych cząsteczkach <2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy;
• 5.3) Przeszli poważną operację (z wyłączeniem operacji diagnostycznej) w ciągu 4 tygodni przed pojedynczym pobraniem lub mają przejść poważną operację w okresie badania;

• 5.4) Planowane ogólnoustrojowe stosowanie (jeśli spodziewane jest długotrwałe stosowanie) steroidów ogólnoustrojowych (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego), hydroksymocznika i immunomodulatorów (np.: interferonów α lub γ, GM-CSF, inhibitorów mTOR, cyklosporyny, tymozyna itp.), niniejsza norma nie ma zastosowania, gdy występują następujące warunki:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (takie jak zastrzyki dostawowe);
  • Fizjologiczne dawki ogólnoustrojowych steroidów jako terapia alternatywna (taka jak fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku dysfunkcji nadnerczy lub przysadki mózgowej);
  • Steroidy są stosowane jako profilaktyka reakcji nadwrażliwości (takich jak profilaktyka tomografii komputerowej (CT)).

• 5.5) Okres wymywania wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego przed pierwszym podaniem badanego leku jest niewystarczający, jak określono poniżej:

  • Dowolna chemioterapia cytotoksyczna lub terapia celowana drobnocząsteczkowa <2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, z wyjątkiem chemioterapii klirensowej;
  • Terapia hormonalna <3 tyg.;
  • przeciwciało monoklonalne lub inna terapia biologiczna <3 tygodnie;
  • Terapia ziołowa ze wskazaniami przeciwnowotworowymi<2 tyg.;
  • Radioterapia całego mózgu <2 tygodnie lub stereotaktyczna radioterapia mózgu <1 tydzień;
  • Ponad 30% radioterapii szpiku kostnego lub towarzyszy jej napromienianie szerokim polem przez <4 tygodnie lub radioterapia paliatywna przez <2 tygodnie.
• 6) Pacjenci z ogólnoustrojowymi przerzutami do kości.
• 7) Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• 8) Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że są bezobjawowe lub objawy ustabilizują się po leczeniu i nie wymagają leczenia sterydami i lekami przeciwdrgawkowymi przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku.
• 9) Obecność jakiejkolwiek formy pierwotnego niedoboru odporności.
• 10) Osoby z jakąkolwiek aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie i spodziewanym nawrotem (w tym między innymi: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit (taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)) , zapalenie naczyń, inwazyjna choroba płuc i astma wymagająca interwencji medycznej z zastosowaniem leków rozszerzających oskrzela). Wykluczone są następujące przypadki: cukrzyca typu 1; Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego [m.in. bielactwo, łuszczyca, łysienie, choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto, chorzy na łuszczycę]; Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej; Astma, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie, nie wymaga żadnej interwencji w wieku dorosłym; Lub inne osoby, u których nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznych wyzwalaczy.
• 11) Aktywna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyłączeniem zespołu Gilberta lub bezobjawowej kamicy żółciowej, przerzutów do wątroby lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby, według oceny badacza).
• 12) W ciągu 6 miesięcy przed reinfuzją komórek wystąpiły następujące stany: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, incydent naczyniowo-mózgowy/udar, przemijający atak niedokrwienny, krwotok podpajęczynówkowy i niewydolność serca z New York Heart Association (NYHA) ocena ≥ II.
• 13) Obecnie występuje niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy i brzuszny.
• 14) Przed reinfuzją komórek są:
• 14.1) Wrodzony zespół wydłużonego QT;
• 14.2) Korzystanie z rozrusznika serca;
• 14.3) Otrzymana rekonstrukcja tętnicy wieńcowej;
• 14.4) Ostry zespół wieńcowy (dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego, w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody);
• 14.5) Elektrokardiogram wykazał klinicznie istotne nieprawidłowości lub średni odstęp QTcF >450 ms dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet (>480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa) w trzech kolejnych przypadkach (co najmniej 5 minut między każdym interwał);
• 14.6) Ciężka niekontrolowana cukrzyca;
• 14.7) Nadciśnienie tętnicze ze słabą kontrolą lekową (ciśnienie skurczowe >160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg);
• 14.8) Ciężkie zwężenie zastawki aortalnej lub objawowe zwężenie zastawki dwudzielnej;
• 14.9) Na radiogramach klatki piersiowej widać śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc (pacjenci z zapaleniem płuc wywołanym promieniowaniem nie są wykluczeni, ale nie mogą polegać na tlenie);
• 14.10) Jakakolwiek inna choroba, która według badacza będzie upośledzać tolerancję pacjenta na schemat leczenia lub znacznie zwiększać ryzyko powikłań;
• 15) Podczas badania przesiewowego lub przed transfuzją komórek gorączka niewiadomego pochodzenia >38,5 wystąpiła °C (według oceny badacza do grupy można zaliczyć gorączkę spowodowaną guzem).
• 16) Występują ciężkie aktywne infekcje wirusowe i bakteryjne lub niekontrolowane ogólnoustrojowe infekcje grzybicze w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, pojedynczym pobraniem i wstępnym leczeniem z czyszczeniem i podaniem.
• 17) Wyniki badań wirusologicznych (HIV, przeciwciało Treponema pallidum Tp-Ab) były dodatnie.
• 18) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowe zapalenia wątroby typu B (HBcAb) są dodatnie, a DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) jest wyższe niż dolna granica wykrywalności w ośrodku badawczym; HCV-Ab jest dodatni, a HCV-RNA jest wyższy niż dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego.
• 19) Oczekuje się, że w okresie badania po transfuzji komórek będzie wymagana jakakolwiek inna forma leczenia lekami przeciwnowotworowymi.
• 20) Znana jest historia przeszczepów narządów.
• 21) Kobiety w okresie ciąży lub laktacji.
• 22) Znana historia nadużywania alkoholu, substancji psychotropowych lub narkotyków.
• 23) Mieć wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, takich jak epilepsja, demencja, schizofrenia itp.
• 24) Zgodnie z oceną badacza, podstawowy stan pacjenta może zwiększać ryzyko otrzymania leczenia badanym lekiem lub może powodować zamieszanie w interpretacji występujących reakcji toksycznych i zdarzeń niepożądanych.
• 25) Inne sytuacje, w których badacz uzna udział w tym badaniu za niewłaściwy.