KSX01-TCRT-injektionsprojekt i solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1) Frivilligt deltagande i klinisk forskning; Förstå studien till fullo och underteckna frivilligt ett informerat samtyckesformulär; Villig att följa och kapabel att genomföra alla testprocedurer.
• 2) Ålder: 18 till 70 år (inklusive gränsvärde).
• 3) Maligna solida tumörer som har misslyckats med standardbehandling eller för närvarande inte har någon standardbehandling tillgänglig.
• 4) Patienter med tumörlesioner som kan punkteras och som kan screenas för en farmaceutiskt godtagbar TCR-sekvens kan inkluderas i studien.
• 5) Remission från tidigare kirurgiska eller behandlingsrelaterade biverkningar till en nivå av 0-1, stabil eller acceptabel för inklusions-/exklusionskriterier (enligt NCI CTCAE Version 5.0), eller till en acceptabel nivå för inklusions-/exklusionskriterier; Förutom annan toxicitet som forskarna tror inte utgör en säkerhetsrisk för försökspersonen, såsom håravfall, pigmentering och perifer neuropati.
• 6) Adekvat organfunktion (utan medicinskt stöd såsom blodtransfusion, granulocytkolonistimulerande faktor, etc. under perioder före skörd och baslinje) definieras enligt följande:
• 6.1) Blodsystemet:
• 6.1.1) Hemoglobin 90 g/L (ingen blodtransfusion eller erytropoietinbehandling inom 14 dagar före den första administreringen);
• 6.1.2) Det absoluta värdet av neutrofiler är 1,5 109/L (ingen behandling med granulocytkolonistimulerande faktor eller granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor inom minst 14 dagar före kemoterapi);
• 6.1.3) Trombocytantalet är 100 109/L i frånvaro av signifikanta leverskador (primära eller metastaserande), eller 75 109/L i närvaro av leverskador (ingen blodplättstransfusion, trombopoietin eller interleukin-11-behandling erhölls inom 14 dagar före första administrationen);
• 6.1.4) Absolut lymfocytantal (ALC) 0,7 109/L;
• 6.2) Leverfunktion:
• 6.2.1) Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 i frånvaro av signifikanta leverskador (primära eller metastaserande) × Övre normalgräns (ULN), patienter med leverskador eller Gilberts sjukdom ≤ 3 × ULN；
• 6.2.2) Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN (levermetastaser eller hepatocellulärt karcinom kan vara ≤ 5 × ULN）； Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 LP metastas (bon A e ULN) × ULN）；
• 6.3) Njurfunktion:
• 6.3.1) Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formel: ([140 ålder] × Kroppsvikt [kg] × [0,85, endast kvinnor])/(72 × Kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) Kvalitativ bestämning av urinprotein ≤ 1+; Om den kvalitativa analysen av urinprotein är ≥ 2+ krävs ett 24-timmars urinprotein kvantitativt test. Om den kvantitativa 24-timmars urinproteinanalysen är <1 g, är den acceptabel;
• 6.4) Koagulationsfunktion: Aktiverad partiell tromboplastintid och internationellt standardiserat förhållande på 1,5 hos patienter som inte fick antikoagulantbehandling × ULN, eller patienter som får antikoaguleringsbehandling, har en stabil antikoagulationsbehandlingsregim; Patienter med levermetastaser eller levercancer är acceptabla 2 × ULN.
• 7) Östra USA:s Cancer Collaborative Group (ECOG) poäng för fysisk kondition är 0-1.
• 8) Den förväntade överlevnadsperioden är ≥ 12 veckor.
• 9) Enligt RECIST 1.1-standarden finns det minst en evaluerbar lesion (dosökande stadium) eller mätbar lesion (dosexpanderande stadium).
• 10) Efter utvärdering kan tillräckligt med PBMC-celler samlas in från försökspersonerna för att framställa autologa TCR-T-celler; Den perifera ytliga venblodbanan hos patienten är fri, lämplig för enkel bloduppsamling och separation, med tillräcklig venös tillgång för att samla upp celler, och kan uppfylla kraven för intravenös infusion.
• 11) Efter utvärdering är de preparerade autologa TCR-T-cellerna tillräckliga i kvantitet och kvalificerade i kvalitet och kan användas för motsvarande doser av klinisk reinfusion.
• 12) "Blodgraviditetstestet för kvinnor i fertil ålder inom 7 dagar före den första celltransfusionen var negativt, och försökspersonerna i fertil ålder använde medicinskt godkända preventivmedel från början av forskningsbehandlingen (kemoterapi) till 1 år efter den sista celltransfusionen , och inga ägg återfanns under denna period."
• 13) Manliga försökspersoner är villiga att vidta medicinskt godkända preventivmedel inom 6 månader efter undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och den senaste celltransfusionen, och donerar inte spermier under denna period.

Exklusions kriterier:

• 1) En historia av allvarliga allergiska sjukdomar, allergier mot allvarliga läkemedel (inklusive olistade prövningsläkemedel) eller kända allergier mot någon komponent i läkemedlen som rekommenderas för användning i detta protokoll (inklusive läkemedel före behandling).
• 2) Personer som tidigare har fått behandling med andra cell-/genprodukter.
• 3) Bevis på betydande blödnings- eller koagulationsrubbningar eller andra betydande blödningsrisker:
• 3.1) Tidigare anamnes på intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning;
• 3.2) Tumörskador som invaderar stora blodkärl och har en betydande risk för blödning;
• 3.3) Trombos eller emboli inträffade inom 6 månader före celltransfusion;
• 3.4) Kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inträffade inom 1 månad före cellåterinfusion;
• 3.5) Inom 2 veckor före cellåterinfusion har antikoaguleringsterapi för terapeutiska ändamål använts (förutom de som kräver en stabil behandlingsregim och bedömts lämplig av forskaren).
• 4) Inom 28 dagar före inskrivningen fanns inga läkta sår, sår eller frakturer.
• 5) Följande behandlingar eller läkemedel har erhållits före inskrivning, före skörd, förutrensning eller cellåterinfusion:
• 5.1) Har fått något levande eller försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivningen, eller förväntas få levande eller försvagat vaccin under studieperioden;
• 5.2) Användning före skörd av någon cytotoxisk kemoterapi eller riktad terapi med små molekyler < 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre;
• 5.3) Har genomgått en större operation (exklusive diagnostisk kirurgi) inom 4 veckor före enstaka insamling, eller förväntas genomgå en större operation under studieperioden;

• 5.4) Planerad systemisk användning (om långvarig användning förväntas) av systemiska steroider (>10 mg/dag av prednison eller motsvarande), hydroxiurea och immunmodulatorer (t.ex.: α- eller γ-interferoner, GM-CSF, mTOR-hämmare, ciklosporin, tymosin, etc.), är denna standard inte tillämplig när följande tillstånd inträffar:

  • Intranasal, inhalation, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (såsom intraartikulära injektioner);
  • Fysiologiska doser av systemiska steroider som en alternativ terapi (såsom fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysdysfunktion);
  • Steroider används som profylax för överkänslighetsreaktioner (som datortomografi (CT) profylax).

• 5.5) Uttvättningsperioden för tidigare anticancerbehandling före den första administreringen av studieläkemedlet är otillräcklig, enligt definitionen nedan:

  • All cytotoxisk kemoterapi eller målinriktad terapi med små molekyler <2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, med undantag för clearance-kemoterapi;
  • Endokrin behandling <3 veckor;
  • Monoklonal antikropp eller annan biologisk terapi <3 veckor;
  • Örtbehandling med antitumörindikationer <2 veckor;
  • Strålbehandling för hela hjärnan < 2 veckor, eller stereotaktisk strålbehandling av hjärnan < 1 vecka;
  • Mer än 30 % av benmärgsstrålning eller åtföljd av bredfältsstrålning under <4 veckor, eller palliativ strålbehandling under <2 veckor.
• 6) Patienter med systemiska benmetastaser.
• 7) En historia av leptomeningeal cancer.
• 8) Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression, såvida de inte är asymtomatiska, eller symtom stabiliseras efter behandling och kräver inte behandling med steroider och antikonvulsiva medel under minst 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet.
• 9) Förekomst av någon form av primär immunbrist.
• 10) Försökspersoner med någon aktiv autoimmun sjukdom, eller en historia av autoimmun sjukdom, och förväntat återfall (inklusive men inte begränsat till: systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, psoriasis, multipel skleros, inflammatorisk tarmsjukdom (såsom Crohns sjukdom, ulcerös kolit) , vaskulit, invasiv lungsjukdom och astma som kräver medicinsk intervention med bronkodilatorer). Följande fall är uteslutna: typ 1-diabetes; Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling [såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, Graves sjukdom, Hashimotos sjukdom, psoriasispatienter]; Hypotyreos som endast kräver hormonbehandling; Astma som har försvunnit helt i barndomen kräver ingen ingripande i vuxen ålder; Eller andra personer som inte förväntas få ett återfall utan yttre triggers.
• 11) Aktiv lever- eller gallsjukdom (exklusive Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller annan stabil kronisk leversjukdom, enligt bedömningen av utredaren).
• 12) Inom 6 månader före cellåterinfusion inträffade följande tillstånd: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kliniskt signifikanta arytmier som kräver klinisk intervention, cerebrovaskulär olycka/stroke, övergående ischemisk attack, subaraknoidal blödning och hjärtinsufficiens med en New York Heart Association (NYHA) betyg på ≥ II.
• 13) Det finns för närvarande okontrollerad pleural, perikardiell och bukutgjutning.
• 14) Innan cellåterinfusion finns det:
• 14.1) Kongenitalt långt QT-syndrom;
• 14.2) Använda en pacemaker;
• 14.3) Mottagen koronarartärrekonstruktion;
• 14.4) Akut kranskärlssyndrom (angina pectoris eller hjärtinfarkt, inom 6 månader före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke);
• 14.5) Elektrokardiogrammet visade kliniskt signifikanta abnormiteter eller en genomsnittlig QTcF på>450 ms för män och>470 ms för kvinnor (>480 ms för patienter med bundle branch block (BBB)) i tre på varandra följande gånger (minst 5 minuter mellan varje gång intervall);
• 14.6) Svår okontrollerbar diabetes;
• 14.7) Hypertoni med dålig läkemedelskontroll (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg);
• 14.8) Allvarlig aortastenos eller symptomatisk mitralisstenos;
• 14.9) Interstitiell lunginflammation eller lungfibros kan ses på lungröntgenbilder (försökspersoner med lunginflammation på grund av strålning är inte uteslutna, men de kan inte lita på syre);
• 14.10) Alla andra sjukdomar som forskaren tror kommer att försämra patientens tolerans mot behandlingsregimen eller avsevärt öka risken för komplikationer;
• 15) Under screening eller före celltransfusion, feber av okänt ursprung >38,5 ° C inträffade (enligt forskarens bedömning kan feber orsakad av tumör inkluderas i gruppen).
• 16) Det finns allvarliga aktiva virala och bakteriella infektioner, eller okontrollerade systemiska svampinfektioner inom 4 veckor före inskrivning, engångsinsamling och förbehandling med rengöring och administrering.
• 17) Virologiska undersökningsresultat (HIV, Treponema pallidum antikropp Tp-Ab) var positiva.
• 18) Hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) är positiv, och hepatit B-virus-DNA (HBV-DNA) är högre än den nedre detektionsgränsen i forskningscentret; HCV-Ab är positivt och HCV-RNA är högre än forskningscentrets nedre detektionsgräns.
• 19) Det förväntas att någon annan form av antitumörläkemedelsbehandling kommer att krävas under studieperioden efter celltransfusion.
• 20) Det finns en känd historia av organtransplantation.
• 21) Kvinnor under graviditet eller amning.
• 22) Känd historia av alkoholmissbruk, psykotropa drogmissbruk eller drogmissbruk.
• 23) Har en tydlig historia av neurologiska eller psykiska störningar, såsom epilepsi, demens, schizofreni, etc.
• 24) Enligt forskarens bedömning kan det underliggande tillståndet hos försökspersonen öka risken för att få behandling med det prövningsläkemedlet, eller kan orsaka förvirring i tolkningen av de toxiska reaktioner och biverkningar som inträffar.
• 25) Andra situationer där forskaren anser det olämpligt att delta i denna studie.