進行性固形腫瘍患者における PM54 の臨床試験。

包含基準:

1. -任意の特定の研究手順の前に得られた、自発的に署名され、日付が記入された書面によるインフォームドコンセント。
2. 年齢は18歳以上。
3. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）≤1。

4. フェーズ Ia (用量漸増) 段階: 患者には以下が必要です。

   1. -標準治療法が存在しない進行性固形腫瘍の病理学的に確認された診断：

      • 泌尿生殖器腫瘍：尿路上皮癌、明細胞腎癌および前立腺腺癌。
      • 皮膚黒色腫。
      • 消化器: 食道腺癌、胃腺癌、膵臓腺癌、および低分化型 (グレード 3) の胃腸膵臓神経内分泌癌 (NEC) で、Ki67 インデックスが 55% を超える。
      • 肺：非小細胞肺がん（NSCLC）および小細胞肺がん（SCLC）。
      • 婦人科腫瘍：上皮性卵巣癌（原発性腹膜疾患および/または卵管癌を含む）、子宮内膜腺癌および子宮頸癌。
      • 乳房：乳管または小葉。
      • 肉腫：脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫。
      • 有害な生殖細胞系 BRCA1/2 変異腫瘍。
      • その他：悪性胸膜中皮腫、肺外小細胞癌、副腎皮質癌。

      注：固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v.1.1に従って測定可能または測定不可能な疾患を有する患者は、この段階で適格です。

   2. -以前の化学療法のラインが3つ以下。

5. フェーズ Ib (拡張) 段階: 患者には以下が必要です。

   1. -以下のいずれかの病理学的に確認された診断：

      • 高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）（卵管癌および原発性腹膜癌を含む）。
      • 肉腫（脂肪肉腫、平滑筋肉腫[子宮または軟部組織]、滑膜肉腫およびユーイング肉腫を含む）。

      • -小細胞がん（SCLCまたは肺外小細胞がん）または低分化グレード3の胃腸膵臓NECとKi67インデックス

        ≥55%。

      • 有害な生殖細胞BRCA1/2変異を伴う腫瘍。
      • 皮膚黒色腫。
   2. -RECIST v.1.1に従って測定可能な疾患および/または前立腺および卵巣癌の場合の血清マーカーによる評価可能な疾患（それぞれ、前立腺特異抗原ワーキンググループの推奨事項（PSAWGR）および婦人科癌インターグループ（GCIG）固有の基準による） ）。
   3. -研究登録時の最後の治療後の進行性疾患。

   4. 患者は標準的な治療を受けている必要があります：

      • HGSOC: 化学療法の前のラインが 3 つ以下。 患者は、禁忌でない限り、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤（PARPi）および抗血管内皮増殖因子（VEGF）（ベバシズマブ）による以前の治療を受けている必要があります。 生殖細胞系 BRCA1/2 変異の場合、患者は有害な生殖細胞系 BRCA1/2 変異を有する腫瘍のコホートに含まれます (以下を参照)。
      • 肉腫: 少なくとも 1 つ、ただし 2 つ以下の化学療法の前のライン。
      • 小細胞癌/NEC: 化学療法の前のラインが 2 つ以下。

      • 有害な生殖細胞BRCA1/2変異を伴う腫瘍:

        1. 乳がん：化学療法の前のラインが3つ以下。 ホルモン受容体 (HR) 陽性疾患の標準治療および/または抗 Her2 治療 (Her2 陽性疾患の場合) が完了している必要があります。 トリプルネガティブ疾患では、1 ラインの免疫療法が許可されます。
        2. 上皮性卵巣/卵管/原発性腹膜がん：以前の化学療法のラインが3つ以下。
        3. 膵臓腺癌：化学療法の前のラインが2つ以下。
        4. 前立腺腺癌：化学療法の前のラインが1つ以下。 患者は、次世代アンドロゲン経路阻害剤（すなわち、エンザルタミド、アパルタミド、アビラテロンまたはダロルタミド）の1つのラインを受け取っている必要があります。
        5. 他の解剖学的位置の腫瘍：化学療法の前のラインが2つ以下。 PARPiの使用が規制当局によって承認されている適応症には、PARPiの事前使用が必要です。

      • 皮膚黒色腫：

        1. BRAF 野生型（WT）黒色腫：進行性疾患に対する免疫療法の前段階が少なくとも 1 つある。 患者は、アジュバント設定でこの治療を受けた可能性があります。 -進行性疾患に対する全身療法の以前のラインが2つ以下。 注：アジュバント療法中、またはアジュバント療法の最後の投与後最初の6か月以内に疾患が進行した患者は、1つの前の治療ラインで治療されたと見なされます。
        2. BRAF 変異メラノーマ：MEK 阻害剤の有無にかかわらず、BRAF 阻害剤による進行性疾患に対する標的療法の少なくとも 1 つの以前のライン、および進行性疾患に対する免疫療法の少なくとも 1 つの以前のライン。 患者は、アジュバント設定でこれらの治療のいずれかを受けた可能性があります。 -進行性疾患に対する全身療法の以前のラインが3つ以下。
6. NCI-CTCAE v.5によると、グレード2の脱毛症を除く、以前の治療の薬物関連AEからグレード1以下まで回復。

7. 最初の注入前 7 日以内の臨床検査値:

   1. -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10^9/L、血小板数≧100 x 10^9/L、およびヘモグロビン≧9 g/dL（臨床的に示されるように、患者は貧血のために輸血される場合があります） 研究に参加する前に）。
   2. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0 x ULN。
   3. -総ビリルビン≤正常上限（ULN）（ギルバート症候群の患者では最大1.5 x ULN）。
   4. -クレアチニンクリアランス≥30 mL /分（CockcroftとGaultの式を使用して計算）.
   5. 血清アルブミン≧3g/dL。 *

8. ウォッシュアウト期間:

   1. 最後の化学療法から少なくとも 3 週間。
   2. -最後のモノクローナル抗体（MAb）を含む治療から少なくとも4週間。
   3. 最後の生物学的/調査的単剤療法（MAbを除く）および/または緩和放射線療法（RT）から少なくとも2週間。
   4. -ホルモン療法中に進行するホルモン感受性乳癌の患者（閉経前の女性の黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]類似体または酢酸メゲストロールを除く）、他のすべてのホルモン療法は、研究治療開始の少なくとも1週間前に中止する必要があります.

   5. 去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) 患者は、試験治療前および試験治療中にホルモン療法を受け続けることができます。 注: ウォッシュアウト期間は、登録日ではなく、最初のサイクル投与の日 (1 日目) と呼ばれます。

      • 包含基準を満たすために血中濃度を上げるためのアルブミン輸血は固く禁じられています。

除外基準:

両方の段階で:

1. 付随する疾患/状態:

   1. 心臓リスクの増加:

      • 最適な管理（160/100 mmHg以上）にもかかわらず、制御されていない動脈高血圧症。
      • -臨床的に関連する弁膜症の存在。
      • QT延長症候群の病歴。
      • -スクリーニングECGで補正QT間隔（QTcF、フリデリシア補正）≥450ミリ秒。
      • -心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈造影または心臓負荷試験を含む虚血性心疾患の病歴 冠動脈閉塞または梗塞と一致する所見が研究登録の6か月前まで。
      • -マルチゲート取得スキャン（MUGA）または心エコー検査（ECHO）による心不全または左心室機能障害（左心室駆出率[LVEF] ≤50％）の病歴。
      • 次のいずれかを含む臨床的に関連するECG異常：左前ヘミブロックを伴う右脚ブロック、2度（Mobitz II）または3度房室ブロック。
      • 症候性不整脈。
      • -PM54の投与を開始する前に中止または代替薬に切り替えることができない、torsades de pointesを誘発するリスクのある併用薬。
      • 心臓ペースメーカーの使用。
   2. -全身治療を必要とする活動性感染症。
   3. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知のC型肝炎ウイルス（HCV）感染または活動性B型肝炎。
   4. -治験責任医師の判断で、この研究への患者の参加に関連するリスクを大幅に増加させるその他の主要な病気（例：COVID-19）。
2. 症状があり、ステロイドを必要とし、進行中の中枢神経系 (CNS) 疾患。 組み入れの少なくとも4週間前に放射線療法を完了した患者（組み入れ前の2週間以内にすでに漸減している過程でステロイドを服用している無症候性の患者）は例外となります。
3. 癌性髄膜炎の患者。
4. -以前の骨髄または幹細胞移植。
5. -トラベクテジン、ルビネクテジン、またはPM14による以前の治療。
6. -PM54の初回注入前2週間以内のCYP3A4活性の（強力または中程度の）阻害剤または強力な誘導剤の使用。
7. -医薬品のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
8. 治療を遵守する、またはプロトコル手順に従う患者の能力の制限。
9. 妊娠中または授乳中の女性、および効果的な避妊方法を使用していない妊娠可能な患者 (男性および女性)。 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、試験期間中 (および最後の注入後少なくとも 6 か月間) に妊娠を避けるために効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 肥沃な男性患者は、試験中および最後の注入から4か月間、子供の父親になることや精子の提供を控えることに同意する必要があります.