PM54:n kliininen tutkimus edistyneillä kiinteillä kasvaimilla potilailla.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen erityistä tutkimusmenettelyä.
2. Ikä ≥18 vuotta.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤1.

4. Vaihe Ia (annoksen nostaminen): potilailla tulee olla:

   1. Patologisesti vahvistettu diagnoosi edenneistä kiinteistä kasvaimista, joille ei ole olemassa standardihoitoa:

      • Sukuelinten kasvaimet: uroteelisyöpä, kirkassoluinen munuaissyöpä ja eturauhasen adenokarsinooma.
      • Ihon melanooma.
      • Ruoansulatuskanava: ruokatorven adenokarsinooma, mahalaukun adenokarsinooma, haiman adenokarsinooma ja huonosti erilaistunut (3. asteen) gastroenteropankreaattinen neuroendokriininen karsinooma (NEC ) Ki67-indeksillä >55 %.
      • Keuhkot: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja Small Cell Lung Cancer (SCLC).
      • Gynekologiset kasvaimet: epiteelin munasarjasyöpä (mukaan lukien primaarinen vatsakalvon sairaus ja/tai munanjohdinsyöpä), kohdun limakalvon adenokarsinooma ja kohdunkaulan karsinooma.
      • Rinta: ductal tai lobulaarinen.
      • Sarkooma: liposarkooma, leiomyosarkooma, synoviaalinen sarkooma ja Ewing-sarkooma.
      • Haitalliset ituradan BRCA1/2-mutaatiokasvaimet.
      • Muut: pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma, ekstrapulmonaalinen pienisolusyöpä, lisämunuaiskuoren karsinooma.

      Huomautus: Potilaat, joilla on mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v.1.1 mukaisesti, ovat kelvollisia tässä vaiheessa.

   2. Enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa.

5. Vaihe Ib (laajennusvaihe): potilailla tulee olla:

   1. Patologisesti vahvistettu diagnoosi jollakin seuraavista:

      • Korkea-asteinen seroosinen munasarjasyöpä (HGSOC) (mukaan lukien munanjohdin ja primaarinen peritoneaalinen syöpä).
      • Sarkoomat (mukaan lukien liposarkooma, leiomyosarkooma [kohdun tai pehmytkudoksen) nivelsarkooma ja Ewing-sarkooma).

      • Pienisolukarsinoomat (SCLC tai ekstrapulmonaalinen piensolusyöpä) tai heikosti erilaistunut 3. asteen gastroenteropankreaattinen NEC Ki67-indeksillä

        ≥ 55 %.

      • Kasvaimet, joissa on haitallisia ituradan BRCA1/2-mutaatioita.
      • Ihon melanooma.
   2. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v.1.1:n mukaan ja/tai seerumimarkkereiden perusteella arvioitava sairaus eturauhas- ja munasarjasyövän tapauksessa (eturauhasspesifisten antigeenien työryhmän suositusten (PSAWGR) ja Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) -kohtaisten kriteerien mukaisesti, vastaavasti ).
   3. Progressiivinen sairaus viimeisen hoidon jälkeen tutkimukseen tullessa.

   4. Potilaiden on täytynyt saada vakiohoitoja:

      • HGSOC: enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa. Potilaiden tulee olla aiemmin saaneet hoitoa poly(ADP-riboosi)polymeraasin estäjillä (PARPi) ja anti-vaskulaarisella endoteelikasvutekijällä (VEGF) (bevasitsumabilla), ellei se ole vasta-aiheista. Jos kyseessä on ituradan BRCA1/2-mutaatio, potilas sisällytetään kasvainten kohorttiin, joissa on haitallisia ituradan BRCA1/2-mutaatioita (katso alla).
      • Sarkoomat: vähintään yksi, mutta enintään kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa.
      • Pienisolukarsinoomat/NEC: enintään kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa.

      • Kasvaimet, joissa on haitallisia ituradan BRCA1/2-mutaatioita:

        1. Rintasyöpä: enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa. Hormonireseptoripositiivisen sairauden (HR) standardihoidot ja/tai anti-Her2-hoidot (Her2-positiivisen taudin tapauksessa) olisi pitänyt saada päätökseen. Yksi immunoterapialinja on sallittu kolminkertaisesti negatiivisessa sairaudessa.
        2. Epiteelin munasarja / munanjohdin / primaarinen peritoneaalinen syöpä: enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa.
        3. Haiman adenokarsinooma: enintään kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa.
        4. Eturauhasen adenokarsinooma: enintään yksi aikaisempi kemoterapialinja. Potilaiden on täytynyt saada yksi sarja seuraavan sukupolven androgeenireitin estäjiä (eli entsalutamidia, apalutamidia, abirateronia tai darolutamidia).
        5. Muiden anatomisten paikkojen kasvaimet: enintään kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa. PARPi:n aiempi käyttö vaaditaan niissä käyttöaiheissa, joissa PARPi:n käyttö on hyväksytty sääntelyvirastoilta.

      • Ihon melanooma:

        1. BRAF-villityypin (WT) melanooma: vähintään yksi aikaisempi immunoterapialinja edenneen taudin hoitoon. Potilas on saattanut saada tätä hoitoa adjuvanttitilassa. Enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa edenneen taudin hoitoon. Huomautus: potilaiden, joiden sairaus etenee adjuvanttihoidon aikana tai kuuden ensimmäisen kuukauden aikana viimeisen adjuvanttihoidon annoksen jälkeen, katsotaan saaneen yhden aikaisemman hoitolinjan.
        2. BRAF-mutatoitu melanooma: vähintään yksi aikaisempi kohdehoitolinja edenneen taudin hoitoon BRAF-estäjän kanssa MEK-estäjän kanssa tai ilman sitä ja vähintään yksi aikaisempi immunoterapialinja edenneen taudin hoitoon. Potilas on saattanut saada mitä tahansa näistä hoidoista adjuvanttiasetuksissa. Enintään kolme aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa edenneen taudin hoitoon.
6. Toipuminen asteeseen ≤1 aiempien hoitojen lääkkeisiin liittyvistä haittavaikutuksista, lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä NCI-CTCAE v.5:n mukaan.

7. Laboratorioarvot seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä infuusiota:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥100 x 10^9/l ja hemoglobiini ≥9 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto anemian vuoksi kliinisen tarpeen mukaan ennen tutkimukseen osallistumista).
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ normaalin yläraja (ULN) (jopa 1,5 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä).
   4. Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin kaavalla).
   5. Seerumin albumiini ≥3 g/dl. *

8. Huuhtelujaksot:

   1. Vähintään kolme viikkoa edellisestä kemoterapiasta.
   2. Vähintään neljä viikkoa viimeisestä monoklonaalista vasta-ainetta (MAb) sisältävästä hoidosta.
   3. Vähintään kaksi viikkoa edellisestä biologisesta/tutkittavasta yhden lääkeaineen hoidosta (pois lukien MAb:t) ja/tai palliatiivisesta sädehoidosta (RT).
   4. Potilailla, joilla on hormoniherkkä rintasyöpä, joka etenee hormonihoidon aikana (paitsi luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin [LHRH] analogit premenopausaalisilla naisilla tai megestroliasetaatti), kaikki muut hormonihoidot on lopetettava vähintään viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. .

   5. Kastraattiresistentti eturauhassyöpä (CRPC) -potilaat voivat jatkaa hormonihoitoa ennen tutkimushoitoa ja sen aikana. Huomautus: huuhtoutumisajat viittaavat ensimmäisen hoitojakson antopäivään (päivä 1), ei rekisteröintipäivään.

      • Albumiinin siirto veren tason nostamiseksi sisällyttämiskriteerin täyttämiseksi on ehdottomasti kielletty.

Poissulkemiskriteerit:

Molemmille vaiheille:

1. Samanaikaiset sairaudet/tilat:

   1. Lisääntynyt sydänriski:

      • Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta hoidosta huolimatta (≥160/100 mmHg).
      • Kliinisesti merkittävä läppäsairaus.
      • Pitkän QT-oireyhtymän historia.
      • Korjattu QT-aika (QTcF, Fridericia-korjaus) ≥450 ms seulonta-EKG:ssä.
      • Anamneesissa iskeeminen sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon arteriografia tai sydämen stressitesti, jonka löydökset vastaavat sepelvaltimon tukkeumaa tai infarktia ≤6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista.
      • Aiempi sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion toimintahäiriö (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] ≤50 %) moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO).
      • Kliinisesti merkitykselliset EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista: oikeanpuoleinen haarakatkos ja vasen anteriorinen hemiblokkaus, toisen (Mobitz II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos.
      • Oireinen rytmihäiriö.
      • Samanaikainen lääkitys, jolla on riski aiheuttaa torsades de pointes, jota ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen PM54-annostuksen aloittamista.
      • Sydämentahdistimen käyttö.
   2. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
   3. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tunnettu hepatiitti C -virus (HCV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B.
   4. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi riskiä, ​​joka liittyy potilaan osallistumiseen tähän tutkimukseen (esim. COVID-19).
2. Oireinen, steroideja vaativa ja etenevä keskushermostosairaus. Poikkeuksia tehdään potilaille, jotka ovat saaneet sädehoidon päätökseen vähintään neljä viikkoa ennen sisällyttämistä (oireettomat potilaat, jotka käyttävät steroideja, joita ollaan jo vähentämässä kahden viikon sisällä ennen sisällyttämistä).
3. Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
4. Aiempi luuytimen tai kantasolun siirto.
5. Aiempi käsittely trabektediinillä, lurbinektediinillä tai PM14:llä.
6. CYP3A4-aktiivisuuden (voimakkaiden tai kohtalaisten) estäjien tai voimakkaiden indusoijien käyttö kahden viikon aikana ennen ensimmäistä PM54-infuusiota.
7. Tunnettu yliherkkyys jollekin lääkevalmisteen aineosalle.
8. Rajoitetaan potilaan kykyä noudattaa hoitoa tai noudattaa protokollan menettelyjä.
9. Raskaana olevat tai imettävät naiset ja hedelmälliset potilaat (miehet ja naiset), jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi tutkimuksen aikana (ja vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen). Hedelmällisten miespotilaiden on suostuttava olemaan synnyttämättä lasta tai luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja neljän kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen.