Klinisk utprøving av PM54 hos pasienter med solide svulster på forhånd.

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert og datert skriftlig informert samtykke, innhentet før en spesifikk studieprosedyre.
2. Alder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤1.

4. Fase Ia (doseeskalering) stadium: pasienter må ha:

   1. Patologisk bekreftet diagnose av avanserte solide svulster som det ikke finnes standardbehandling for:

      • Genitourinære svulster: urotelialt karsinom, klarcellet nyrekarsinom og prostataadenokarsinom.
      • Kutant melanom.
      • Gastrointestinal: esophageal adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom, bukspyttkjerteladenokarsinom og dårlig differensiert (grad 3) gastroenteropankreatisk nevroendokrin karsinom (NEC ) med Ki67-indeks >55 %.
      • Lunge: ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og småcellet lungekreft (SCLC).
      • Gynekologiske svulster: epitelial ovariekarsinom (inkludert primær peritoneal sykdom og/eller egglederkarsinom), endometrieadenokarsinom og livmorhalskreft.
      • Bryst: ductalt eller lobulært.
      • Sarkom: liposarkom, leiomyosarkom, synovialt sarkom og Ewing-sarkom.
      • Skadelige BRCA1/2-mutasjonssvulster i kimlinje.
      • Annet: ondartet pleural mesothelioma, ekstrapulmonalt småcellet karsinom, binyrebarkkarsinom.

      Merk: Pasienter med målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v.1.1 er kvalifisert i løpet av dette stadiet.

   2. Ikke mer enn tre tidligere linjer med kjemoterapi.

5. Fase Ib (ekspansjon) stadium: pasienter må ha:

   1. Patologisk bekreftet diagnose av en av følgende:

      • Høygradig serøst ovariekarsinom (HGSOC) (inkludert eggleder og primært peritonealt karsinom).
      • Sarkomer (inkludert liposarkom, leiomyosarkom [livmor eller bløtvev], synovialt sarkom og Ewing-sarkom).

      • Småcellet karsinom (SCLC eller ekstrapulmonært småcellet karsinom) eller dårlig differensiert grad 3 gastroenteropankreatisk NEC med Ki67-indeks

        ≥55 %.

      • Svulster med skadelige BRCA1/2-mutasjoner i kimlinje.
      • Kutant melanom.
   2. Målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1 og/eller evaluerbar sykdom ved serummarkører i tilfelle av prostata- og eggstokkreft (i henhold til henholdsvis prostataspesifikke antigenarbeidsgruppeanbefalinger (PSAWGR) og Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) spesifikke kriterier. ).
   3. Progressiv sykdom etter siste behandling ved studiestart.

   4. Pasienter må ha mottatt standardbehandlinger:

      • HGSOC: ikke mer enn tre tidligere linjer med kjemoterapi. Pasienter bør ha fått tidligere behandling med poly(ADP-ribose) polymerasehemmere (PARPi) og anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) (bevacizumab), med mindre det er kontraindisert. Ved kimlinje-BRCA1/2-mutasjon vil pasienten inkluderes i kohorten av svulster med skadelige kimlinje-BRCA1/2-mutasjoner (se nedenfor).
      • Sarkomer: minst én men ikke mer enn to tidligere kjemoterapilinjer.
      • Småcellekarsinomer/NEC: ikke mer enn to tidligere kjemoterapilinjer.

      • Svulster med skadelige BRCA1/2-mutasjoner i kimlinje:

        1. Brystkreft: ikke mer enn tre tidligere linjer med kjemoterapi. Standardbehandlinger for hormonreseptor (HR)-positiv sykdom og/eller anti-Her2-behandlinger (ved Her2-positiv sykdom) burde vært fullført. En linje med immunterapi er tillatt ved trippel negativ sykdom.
        2. Epitelial ovarie-/eggleder/primært peritonealt karsinom: ikke mer enn tre tidligere linjer med kjemoterapi.
        3. Bukspyttkjerteladenokarsinom: ikke mer enn to tidligere linjer med kjemoterapi.
        4. Prostataadenokarsinom: ikke mer enn én tidligere linje med kjemoterapi. Pasienter må ha mottatt én linje med neste generasjons androgenveihemmere (dvs. enzalutamid, apalutamid, abirateron eller darolutamid).
        5. Svulster fra andre anatomiske steder: ikke mer enn to tidligere kjemoterapilinjer. Tidligere bruk av PARPi er nødvendig for de indikasjonene der bruken av PARPi er godkjent av reguleringsorganer.

      • Kutant melanom:

        1. BRAF villtype (WT) melanom: minst én tidligere linje med immunterapi for avansert sykdom. Pasienten kan ha mottatt denne behandlingen i adjuvant setting. Ikke mer enn to tidligere linjer med systemisk terapi for avansert sykdom. Merk: Pasienter med sykdomsprogresjon under adjuvant terapi eller innen de første seks månedene etter siste dose av adjuvant terapi vil bli ansett for å ha blitt behandlet med én tidligere behandlingslinje.
        2. BRAF-mutert melanom: minst én tidligere linje med målterapi for avansert sykdom med BRAF-hemmer med eller uten MEK-hemmer, og minst én tidligere linje med immunterapi for avansert sykdom. Pasienten kan ha mottatt noen av disse behandlingene i adjuvant setting. Ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk terapi for avansert sykdom.
6. Gjenoppretting til grad ≤1 fra medikamentrelaterte bivirkninger fra tidligere behandlinger, unntatt grad 2 alopecia, i henhold til NCI-CTCAE v.5.

7. Laboratorieverdier innen syv dager før første infusjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, antall blodplater ≥100 x 10^9/L og hemoglobin ≥9 g/dL (pasienter kan få transfusert for anemi som klinisk indisert før studiestart).
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Total bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN) (opptil 1,5 x ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
   4. Kreatininclearance ≥30 ml/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft og Gaults formel).
   5. Serumalbumin ≥3 g/dL. *

8. Utvaskingsperioder:

   1. Minst tre uker siden siste cellegiftbehandling.
   2. Minst fire uker siden siste behandling som inneholder monoklonalt antistoff (MAb).
   3. Minst to uker siden siste biologiske/undersøkende enkeltmiddelbehandling (unntatt MAbs) og/eller palliativ strålebehandling (RT).
   4. Hos pasienter med hormonsensitiv brystkreft som utvikler seg mens de er på hormonbehandling (unntatt luteiniserende hormonfrigjørende hormon [LHRH]-analoger hos premenopausale kvinner eller megestrolacetat), må all annen hormonbehandling avbrytes minst en uke før studiebehandlingen starter .

   5. Kastratresistente prostatakreftpasienter (CRPC) kan fortsette å motta hormonbehandling før og under studiebehandlingen. Merk: utvaskingsperioder vil bli henvist til dagen for administrasjon av første syklus (dag 1), ikke til registreringsdagen.

      • Albumintransfusjon for å øke blodnivået for å oppfylle inklusjonskriteriet er strengt forbudt.

Ekskluderingskriterier:

For begge stadier:

1. Samtidige sykdommer/tilstander:

   1. Økt hjerterisiko:

      • Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal behandling (≥160/100 mmHg).
      • Tilstedeværelse av klinisk relevant klaffesykdom.
      • Historie med langt QT-syndrom.
      • Korrigert QT-intervall (QTcF, Fridericia-korreksjon) ≥450 ms på screening-EKG.
      • Anamnese med iskemisk hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronararteriografi eller hjertestresstesting med funn i samsvar med koronar okklusjon eller infarkt ≤6 måneder før studiestart.
      • Anamnese med hjertesvikt eller venstre ventrikkel dysfunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] ≤50 %) ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO).
      • Klinisk relevante EKG-avvik, inkludert noen av følgende: høyre grenblokk med venstre fremre hemiblokk, andre (Mobitz II) eller tredje grads atrioventrikulær blokk.
      • Symptomatisk arytmi.
      • Samtidig medisinering med risiko for å indusere torsades de pointes, som ikke kan seponeres eller byttes til et alternativt legemiddel før start av PM54-dosering.
      • Bruk av pacemaker.
   2. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.
   3. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent hepatitt C-virus (HCV) infeksjon eller aktiv hepatitt B.
   4. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i denne studien (f.eks. COVID-19).
2. Symptomatisk, steroidkrevende og progredierende sykdom i sentralnervesystemet (CNS). Unntak vil bli gjort for pasienter som har fullført strålebehandling minst fire uker før inkludering (asymptomatiske pasienter som tar steroider i ferd med å bli nedtrappet innen to uker før inkludering).
3. Pasienter med karsinomatøs meningitt.
4. Tidligere benmargs- eller stamcelletransplantasjon.
5. Tidligere behandling med trabectedin, lurbinectedin eller PM14.
6. Bruk av (sterke eller moderate) hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4-aktivitet innen to uker før første infusjon av PM54.
7. Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i legemidlet.
8. Begrensning av pasientens mulighet til å følge behandlingen eller følge protokollprosedyrene.
9. Kvinner som er gravide eller ammer og fertile pasienter (menn og kvinner) som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode for å unngå graviditet i løpet av forsøket (og i minst seks måneder etter siste infusjon). Fertile mannlige pasienter må godta å avstå fra å bli far til barn eller donere sæd under forsøket og i fire måneder etter siste infusjon.