Sperimentazione clinica di PM54 in pazienti con tumori solidi in anticipo.

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato, ottenuto prima di qualsiasi specifica procedura di studio.
2. Età ≥18 anni.
3. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

4. Fase Ia (aumento della dose): i pazienti devono avere:

   1. Diagnosi patologicamente confermata di tumori solidi avanzati per i quali non esiste una terapia standard:

      • Tumori del tratto genito-urinario: carcinoma uroteliale, carcinoma renale a cellule chiare e adenocarcinoma prostatico.
      • Melanoma cutaneo.
      • Gastrointestinale: adenocarcinoma esofageo, adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma pancreatico e carcinoma neuroendocrino gastroenteropancreatico (NEC) scarsamente differenziato (grado 3) con indice Ki67 >55%.
      • Polmone: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).
      • Tumori ginecologici: carcinoma ovarico epiteliale (comprese le malattie peritoneali primarie e/o i carcinomi delle tube di Falloppio), l'adenocarcinoma dell'endometrio e il carcinoma della cervice.
      • Seno: duttale o lobulare.
      • Sarcoma: liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale e sarcoma di Ewing.
      • Tumori deleteri con mutazione BRCA1/2 della linea germinale.
      • Altro: mesotelioma pleurico maligno, carcinoma extrapolmonare a piccole cellule, carcinoma adrenocorticale.

      Nota: i pazienti con malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1 sono idonei durante questa fase.

   2. Non più di tre precedenti linee di chemioterapia.

5. Fase Ib (espansione): i pazienti devono avere:

   1. Diagnosi patologicamente confermata di uno dei seguenti:

      • Carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) (comprese le tube di Falloppio e il carcinoma peritoneale primario).
      • Sarcomi (inclusi liposarcoma, leiomiosarcoma [uterino o tessuto molle], sarcoma sinoviale e sarcoma di Ewing).

      • Carcinoma a piccole cellule (SCLC o carcinoma extrapolmonare a piccole cellule) o NEC gastroenteropancreatico di grado 3 scarsamente differenziato con indice Ki67

        ≥55%.

      • Tumori con mutazioni BRCA1/2 germinali deleterie.
      • Melanoma cutaneo.
   2. Malattia misurabile secondo RECIST v.1.1 e/o malattia valutabile mediante marcatori sierici in caso di cancro alla prostata e alle ovaie (secondo rispettivamente le raccomandazioni del gruppo di lavoro sull'antigene prostatico specifico (PSAWGR) e il Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) ).
   3. Malattia progressiva dopo l'ultima terapia all'ingresso nello studio.

   4. I pazienti devono aver ricevuto trattamenti standard:

      • HGSOC: non più di tre precedenti linee di chemioterapia. I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARPi) e anti-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (bevacizumab), salvo controindicazioni. In caso di mutazione germinale BRCA1/2, il paziente sarà incluso nella coorte di tumori con mutazioni germinali BRCA1/2 deleterie (vedi sotto).
      • Sarcomi: almeno una ma non più di due precedenti linee di chemioterapia.
      • Carcinomi a piccole cellule/NEC: non più di due precedenti linee di chemioterapia.

      • Tumori con mutazioni BRCA1/2 germinali deleterie:

        1. Cancro al seno: non più di tre precedenti linee di chemioterapia. Le terapie standard per la malattia positiva al recettore ormonale (HR) e/o le terapie anti-Her2 (in caso di malattia positiva per Her2) avrebbero dovuto essere completate. Una linea di immunoterapia è consentita nella malattia tripla negativa.
        2. Ovaio epiteliale/tube di Falloppio/carcinoma peritoneale primario: non più di tre precedenti linee di chemioterapia.
        3. Adenocarcinoma pancreatico: non più di due precedenti linee di chemioterapia.
        4. Adenocarcinoma prostatico: non più di una precedente linea di chemioterapia. I pazienti devono aver ricevuto una linea di inibitori della via degli androgeni di nuova generazione (cioè enzalutamide, apalutamide, abiraterone o darolutamide).
        5. Tumori di altre sedi anatomiche: non più di due precedenti linee di chemioterapia. L'uso precedente di PARPi è richiesto per quelle indicazioni in cui l'uso di PARPi è stato approvato dalle agenzie di regolamentazione.

      • Melanoma cutaneo:

        1. Melanoma BRAF wild-type (WT): almeno una precedente linea di immunoterapia per malattia avanzata. Il paziente potrebbe aver ricevuto questa terapia in ambito adiuvante. Non più di due precedenti linee di terapia sistemica per malattia avanzata. Nota: i pazienti con progressione della malattia durante la terapia adiuvante o entro i primi sei mesi dall'ultima dose di terapia adiuvante saranno considerati come trattati con una precedente linea di trattamento.
        2. Melanoma BRAF-mutato: almeno una precedente linea di terapia target per malattia avanzata con inibitore BRAF con o senza inibitore MEK e almeno una precedente linea di immunoterapia per malattia avanzata. Il paziente può aver ricevuto una qualsiasi di queste terapie nel contesto adiuvante. Non più di tre precedenti linee di terapia sistemica per malattia avanzata.
6. Recupero al grado ≤1 da eventi avversi correlati al farmaco di trattamenti precedenti, esclusa l'alopecia di grado 2, secondo NCI-CTCAE v.5.

7. Valori di laboratorio entro sette giorni prima della prima infusione:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, conta piastrinica ≥100 x 10^9/L ed emoglobina ≥9 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi per l'anemia come clinicamente indicato prima dell'ingresso nello studio).
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) (fino a 1,5 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
   4. Clearance della creatinina ≥30 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft e Gault).
   5. Albumina sierica ≥3 g/dL. *

8. Periodi di esaurimento:

   1. Almeno tre settimane dall'ultima chemioterapia.
   2. Almeno quattro settimane dall'ultima terapia contenente anticorpi monoclonali (MAb).
   3. Almeno due settimane dall'ultima terapia biologica/sperimentale con un singolo agente (esclusi MAb) e/o radioterapia palliativa (RT).
   4. Nelle pazienti con carcinoma mammario sensibile agli ormoni in progressione durante la terapia ormonale (ad eccezione degli analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH] nelle donne in pre-menopausa o del megestrolo acetato), tutte le altre terapie ormonali devono essere interrotte almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio .

   5. I pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) possono continuare a ricevere la terapia ormonale prima e durante il trattamento in studio. Nota: i periodi di washout saranno riferiti al giorno della somministrazione del primo ciclo (Giorno 1), non al giorno della registrazione.

      • La trasfusione di albumina per aumentare il livello del sangue al fine di soddisfare il criterio di inclusione è severamente vietata.

Criteri di esclusione:

Per entrambe le fasi:

1. Malattie/condizioni concomitanti:

   1. Aumento del rischio cardiaco:

      • Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione ottimale (≥160/100 mmHg).
      • Presenza di malattia valvolare clinicamente rilevante.
      • Storia della sindrome del QT lungo.
      • Intervallo QT corretto (QTcF, correzione Fridericia) ≥450 ms all'ECG di screening.
      • - Anamnesi di cardiopatia ischemica, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, arteriografia coronarica o test di stress cardiaco con risultati coerenti con occlusione coronarica o infarto ≤6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
      • Storia di insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] ≤50%) mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiografia (ECHO).
      • Anomalie dell'ECG clinicamente rilevanti, inclusa una delle seguenti: blocco di branca destra con emiblocco anteriore sinistro, blocco atrioventricolare di secondo (Mobitz II) o terzo grado.
      • Aritmia sintomatica.
      • Farmaci concomitanti con rischio di indurre torsioni di punta, che non possono essere interrotti o passati a un farmaco alternativo prima di iniziare la somministrazione di PM54.
      • Uso di un pacemaker cardiaco.
   2. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
   3. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell'epatite C (HCV) o epatite B attiva.
   4. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio (ad esempio, COVID-19).
2. Malattia sintomatica, richiedente steroidi e in progressione del sistema nervoso centrale (SNC). Verranno fatte eccezioni per i pazienti che hanno completato la radioterapia almeno quattro settimane prima dell'inclusione (pazienti asintomatici che assumono steroidi in corso di riduzione graduale entro due settimane prima dell'inclusione).
3. Pazienti con meningite carcinomatosa.
4. Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
5. Precedente trattamento con trabectedina, lurbinectedina o PM14.
6. Uso di inibitori (forti o moderati) o forti induttori dell'attività del CYP3A4 entro due settimane prima della prima infusione di PM54.
7. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del prodotto farmaceutico.
8. Limitazione della capacità del paziente di aderire al trattamento o di seguire le procedure del protocollo.
9. Donne in gravidanza o che allattano e pazienti fertili (uomini e donne) che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza durante il corso della sperimentazione (e per almeno sei mesi dopo l'ultima infusione). I pazienti maschi fertili devono accettare di astenersi dal procreare o dal donare sperma durante la sperimentazione e per quattro mesi dopo l'ultima infusione.