Ensayo clínico de PM54 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente, obtenido antes de cualquier procedimiento de estudio específico.
2. Edad ≥18 años.
3. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1.

4. Etapa de fase Ia (escalamiento de dosis): los pacientes deben tener:

   1. Diagnóstico patológicamente confirmado de tumores sólidos avanzados para los que no existe una terapia estándar:

      • Tumores del tracto genitourinario: carcinoma urotelial, carcinoma renal de células claras y adenocarcinoma de próstata.
      • Melanoma cutáneo.
      • Gastrointestinales: adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático y carcinoma neuroendocrino (NEC) gastroenteropancreático pobremente diferenciado (grado 3) con índice Ki67 >55%.
      • Pulmón: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC).
      • Tumores ginecológicos: carcinoma epitelial de ovario (incluyendo enfermedad peritoneal primaria y/o carcinomas de las trompas de Falopio), adenocarcinoma endometrial y carcinoma de cérvix.
      • Mama: ductal o lobulillar.
      • Sarcoma: liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing.
      • Tumores nocivos con mutación BRCA1/2 de la línea germinal.
      • Otros: mesotelioma pleural maligno, carcinoma extrapulmonar de células pequeñas, carcinoma adrenocortical.

      Nota: los pacientes con enfermedad medible o no medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1 son elegibles durante esta etapa.

   2. No más de tres líneas previas de quimioterapia.

5. Etapa de fase Ib (expansión): los pacientes deben tener:

   1. Diagnóstico patológicamente confirmado de uno de los siguientes:

      • Carcinoma de ovario seroso de alto grado (HGSOC) (incluido el carcinoma de trompas de Falopio y el carcinoma peritoneal primario).
      • Sarcomas (incluyendo liposarcoma, leiomiosarcoma [uterino o de tejidos blandos], sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing).

      • Carcinomas de células pequeñas (CPCP o carcinoma extrapulmonar de células pequeñas) o ECN gastroenteropancreática de grado 3 pobremente diferenciada con índice Ki67

        ≥55%.

      • Tumores con mutaciones nocivas de la línea germinal BRCA1/2.
      • Melanoma cutáneo.
   2. Enfermedad medible según RECIST v.1.1 y/o enfermedad evaluable mediante marcadores séricos en caso de cáncer de próstata y de ovario (según los criterios específicos del Prostate-Specific Antigen Working Group Recommendations (PSAWGR) y del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), respectivamente ).
   3. Enfermedad progresiva después de la última terapia al ingreso al estudio.

   4. Los pacientes deben haber recibido tratamientos estándar:

      • HGSOC: no más de tres líneas previas de quimioterapia. Los pacientes deben haber recibido una terapia previa con inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARPi) y un factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF) (bevacizumab), a menos que esté contraindicado. En caso de mutación de línea germinal BRCA1/2, el paciente se incluirá en la cohorte de tumores con mutaciones nocivas de línea germinal BRCA1/2 (ver más abajo).
      • Sarcomas: al menos una pero no más de dos líneas previas de quimioterapia.
      • Carcinomas de células pequeñas/NEC: no más de dos líneas previas de quimioterapia.

      • Tumores con mutaciones nocivas de la línea germinal BRCA1/2:

        1. Cáncer de mama: no más de tres líneas previas de quimioterapia. Deben haberse completado las terapias estándar para la enfermedad con receptor hormonal (HR) positivo y/o las terapias anti-Her2 (en caso de enfermedad con Her2 positivo). Se permite una línea de inmunoterapia en la enfermedad triple negativa.
        2. Carcinoma epitelial de ovario/trompas de Falopio/peritoneal primario: no más de tres líneas previas de quimioterapia.
        3. Adenocarcinoma de páncreas: no más de dos líneas previas de quimioterapia.
        4. Adenocarcinoma de próstata: no más de una línea previa de quimioterapia. Los pacientes deben haber recibido una línea de inhibidores de la vía androgénica de última generación (es decir, enzalutamida, apalutamida, abiraterona o darolutamida).
        5. Tumores de otras localizaciones anatómicas: no más de dos líneas previas de quimioterapia. Se requiere el uso previo de PARPi para aquellas indicaciones donde el uso de PARPi ha sido aprobado por agencias reguladoras.

      • Melanoma cutáneo:

        1. Melanoma BRAF de tipo salvaje (WT): al menos una línea previa de inmunoterapia para la enfermedad avanzada. El paciente puede haber recibido esta terapia en el entorno adyuvante. No más de dos líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada. Nota: los pacientes con progresión de la enfermedad durante la terapia adyuvante o dentro de los primeros seis meses después de la última dosis de terapia adyuvante se considerarán tratados con una línea de tratamiento previa.
        2. Melanoma con mutación en BRAF: al menos una línea previa de terapia diana para enfermedad avanzada con inhibidor de BRAF con o sin inhibidor de MEK, y al menos una línea previa de inmunoterapia para enfermedad avanzada. El paciente puede haber recibido cualquiera de estas terapias en el entorno adyuvante. No más de tres líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada.
6. Recuperación a grado ≤1 de EA relacionados con medicamentos de tratamientos previos, excluyendo alopecia de grado 2, según NCI-CTCAE v.5.

7. Valores de laboratorio dentro de los siete días anteriores a la primera infusión:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/l, recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/l y hemoglobina ≥9 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones por anemia según lo indicado clínicamente antes del ingreso al estudio).
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 x LSN.
   3. Bilirrubina total ≤límite superior de la normalidad (LSN) (hasta 1,5 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
   4. Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault).
   5. Albúmina sérica ≥3 g/dL. *

8. Períodos de lavado:

   1. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia.
   2. Al menos cuatro semanas desde la última terapia que contiene anticuerpos monoclonales (MAb).
   3. Al menos dos semanas desde la última terapia de agente único biológico/en investigación (excluyendo MAbs) y/o radioterapia paliativa (RT).
   4. En pacientes con cáncer de mama sensible a las hormonas que progresa durante la terapia hormonal (excepto los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] en mujeres premenopáusicas o el acetato de megestrol), todas las demás terapias hormonales deben suspenderse al menos una semana antes de que comience el tratamiento del estudio. .

   5. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) pueden continuar recibiendo terapia hormonal antes y durante el tratamiento del estudio. Nota: los períodos de lavado se referirán al día de la administración del primer ciclo (Día 1), no al día de registro.

      • La transfusión de albúmina para aumentar el nivel en sangre con el fin de cumplir con el criterio de inclusión está estrictamente prohibida.

Criterio de exclusión:

Para ambas etapas:

1. Enfermedades/condiciones concomitantes:

   1. Aumento del riesgo cardíaco:

      • Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo óptimo (≥160/100 mmHg).
      • Presencia de enfermedad valvular clínicamente relevante.
      • Antecedentes de síndrome de QT largo.
      • Intervalo QT corregido (QTcF, corrección de Fridericia) ≥450 ms en el ECG de detección.
      • Antecedentes de cardiopatía isquémica, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, arteriografía coronaria o prueba de esfuerzo cardíaco con hallazgos consistentes con oclusión coronaria o infarto ≤ 6 meses antes del ingreso al estudio.
      • Antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤50 %) mediante exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o ecocardiografía (ECHO).
      • Anormalidades ECG clínicamente relevantes, incluyendo cualquiera de las siguientes: bloqueo de rama derecha con hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo auriculoventricular de segundo (Mobitz II) o tercer grado.
      • Arritmia sintomática.
      • Medicación concomitante con riesgo de inducir torsades de pointes, que no se puede suspender o cambiar a un fármaco alternativo antes de iniciar la dosificación de PM54.
      • Uso de un marcapasos cardíaco.
   2. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
   3. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) o hepatitis B activa.
   4. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio (p. ej., COVID-19).
2. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sintomática, que requiere esteroides y progresiva. Se harán excepciones para los pacientes que hayan completado la radioterapia al menos cuatro semanas antes de la inclusión (pacientes asintomáticos que toman esteroides en proceso de reducción gradual dentro de las dos semanas anteriores a la inclusión).
3. Pacientes con meningitis carcinomatosa.
4. Trasplante previo de médula ósea o células madre.
5. Tratamiento previo con trabectedina, lurbinectedina o PM14.
6. Uso de inhibidores (fuertes o moderados) o inductores fuertes de la actividad de CYP3A4 dentro de las dos semanas anteriores a la primera infusión de PM54.
7. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento.
8. Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o seguir los procedimientos del protocolo.
9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia y pacientes fértiles (hombres y mujeres) que no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el transcurso del ensayo (y durante al menos seis meses después de la última infusión). Los pacientes varones fértiles deben aceptar abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el ensayo y durante los cuatro meses posteriores a la última infusión.