Ensaio Clínico de PM54 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados.

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado voluntariamente assinado e datado, obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Idade ≥18 anos.
3. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

4. Fase Ia (escalonamento de dose): os pacientes devem ter:

   1. Diagnóstico patologicamente confirmado de tumores sólidos avançados para os quais não existe terapia padrão:

      • Tumores do trato geniturinário: carcinoma urotelial, carcinoma renal de células claras e adenocarcinoma de próstata.
      • Melanoma cutâneo.
      • Gastrintestinal: adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático e Carcinoma neuroendócrino (NEC) gastroenteropancreático pouco diferenciado (grau 3) com índice Ki67 >55%.
      • Pulmão: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de pulmão de pequenas células (CPPC).
      • Tumores ginecológicos: carcinoma ovariano epitelial (incluindo doença peritoneal primária e/ou carcinomas das trompas de Falópio), adenocarcinoma endometrial e carcinoma do colo do útero.
      • Mama: ductal ou lobular.
      • Sarcoma: lipossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing.
      • Tumores germinativos deletérios com mutação BRCA1/2.
      • Outros: mesotelioma pleural maligno, carcinoma extrapulmonar de pequenas células, carcinoma adrenocortical.

      Nota: pacientes com doença mensurável ou não mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1 são elegíveis durante esta fase.

   2. Não mais do que três linhas anteriores de quimioterapia.

5. Estágio Fase Ib (expansão): os pacientes devem ter:

   1. Diagnóstico patologicamente confirmado de um dos seguintes:

      • Carcinoma de ovário seroso de alto grau (HGSOC) (incluindo trompa de falópio e carcinoma peritoneal primário).
      • Sarcomas (incluindo lipossarcoma, leiomiossarcoma [uterino ou de tecidos moles], sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing).

      • Carcinomas de pequenas células (CPPC ou carcinoma extrapulmonar de pequenas células) ou ECN gastroenteropancreática de grau 3 pouco diferenciado com índice Ki67

        ≥55%.

      • Tumores com mutações germinativas deletérias BRCA1/2.
      • Melanoma cutâneo.
   2. Doença mensurável de acordo com RECIST v.1.1 e/ou doença avaliável por marcadores séricos em caso de câncer de próstata e ovário (de acordo com as recomendações específicas do Grupo de Trabalho de Antígenos Específicos da Próstata (PSAWGR) e critérios específicos do Intergrupo de Câncer Ginecológico (GCIG), respectivamente ).
   3. Doença progressiva após a última terapia na entrada do estudo.

   4. Os pacientes devem ter recebido tratamentos padrão:

      • HGSOC: não mais do que três linhas anteriores de quimioterapia. Os pacientes devem ter recebido terapia prévia com inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARPi) e anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab), a menos que contraindicado. Em caso de mutação germinativa BRCA1/2, o paciente será incluído na coorte de tumores com mutações germinativas deletérias BRCA1/2 (ver abaixo).
      • Sarcomas: pelo menos uma, mas não mais que duas linhas anteriores de quimioterapia.
      • Carcinomas de pequenas células/NEC: não mais do que duas linhas anteriores de quimioterapia.

      • Tumores com mutações germinativas deletérias BRCA1/2:

        1. Câncer de mama: não mais do que três linhas anteriores de quimioterapia. As terapias padrão para doença positiva para receptor hormonal (HR) e/ou terapias anti-Her2 (no caso de doença positiva para Her2) devem ter sido concluídas. Uma linha de imunoterapia é permitida na doença triplo negativa.
        2. Ovário epitelial/trompa de falópio/carcinoma peritoneal primário: não mais do que três linhas anteriores de quimioterapia.
        3. Adenocarcinoma pancreático: não mais do que duas linhas prévias de quimioterapia.
        4. Adenocarcinoma da próstata: não mais do que uma linha prévia de quimioterapia. Os pacientes devem ter recebido uma linha de inibidores da via androgênica de última geração (isto é, enzalutamida, apalutamida, abiraterona ou darolutamida).
        5. Tumores de outras localizações anatômicas: não mais do que duas linhas prévias de quimioterapia. O uso prévio de PARPi é necessário para as indicações em que o uso de PARPi foi aprovado por agências reguladoras.

      • Melanoma cutâneo:

        1. BRAF tipo selvagem (WT) melanoma: pelo menos uma linha anterior de imunoterapia para doença avançada. O paciente pode ter recebido esta terapia no cenário adjuvante. Não mais do que duas linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada. Nota: pacientes com progressão da doença durante a terapia adjuvante ou nos primeiros seis meses após a última dose da terapia adjuvante serão considerados como tendo sido tratados com uma linha de tratamento anterior.
        2. Melanoma com mutação BRAF: pelo menos uma linha anterior de terapia alvo para doença avançada com inibidor de BRAF com ou sem inibidor de MEK e pelo menos uma linha anterior de imunoterapia para doença avançada. O paciente pode ter recebido qualquer uma dessas terapias no cenário adjuvante. Não mais do que três linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.
6. Recuperação para grau ≤1 de EAs relacionados a medicamentos de tratamentos anteriores, excluindo alopecia de grau 2, de acordo com o NCI-CTCAE v.5.

7. Valores laboratoriais sete dias antes da primeira infusão:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L e hemoglobina ≥9 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para anemia conforme clinicamente indicado antes da entrada no estudo).
   2. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤3,0 x LSN.
   3. Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN) (até 1,5 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
   4. Clearance de creatinina ≥30 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault).
   5. Albumina sérica ≥3 g/dL. *

8. Períodos de lavagem:

   1. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia.
   2. Pelo menos quatro semanas desde a última terapia contendo anticorpo monoclonal (MAb).
   3. Pelo menos duas semanas desde a última terapia de agente único biológico/de investigação (excluindo MAbs) e/ou radioterapia paliativa (RT).
   4. Em pacientes com câncer de mama sensível a hormônio que progride durante a terapia hormonal (exceto análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH] em mulheres na pré-menopausa ou acetato de megestrol), todas as outras terapias hormonais devem ser interrompidas pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo .

   5. Pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CRPC) podem continuar recebendo terapia hormonal antes e durante o tratamento do estudo. Observação: os períodos de washout serão referidos ao dia da administração do primeiro ciclo (Dia 1), não ao dia do registro.

      • A transfusão de albumina para aumentar o nível sanguíneo a fim de preencher o critério de inclusão é estritamente proibida.

Critério de exclusão:

Para ambas as fases:

1. Doenças/condições concomitantes:

   1. Aumento do risco cardíaco:

      • Hipertensão arterial não controlada apesar do manejo ideal (≥160/100 mmHg).
      • Presença de doença valvular clinicamente relevante.
      • História de síndrome do QT longo.
      • Intervalo QT corrigido (QTcF, correção de Fridericia) ≥450 ms no ECG de triagem.
      • História de doença cardíaca isquêmica, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, arteriografia coronária ou teste de estresse cardíaco com achados consistentes com oclusão coronária ou infarto ≤ 6 meses antes da entrada no estudo.
      • História de insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] ≤50%) por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (ECO).
      • Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente relevantes, incluindo qualquer um dos seguintes: bloqueio de ramo direito com hemibloqueio anterior esquerdo, segundo (Mobitz II) ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau.
      • Arritmia sintomática.
      • Medicação concomitante com risco de induzir torsades de pointes, que não pode ser descontinuada ou trocada por um medicamento alternativo antes de iniciar a dosagem de PM54.
      • Uso de marcapasso cardíaco.
   2. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
   3. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) ou hepatite B ativa.
   4. Qualquer outra doença grave que, no julgamento do Investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo (por exemplo, COVID-19).
2. Doença do sistema nervoso central (SNC) sintomática, que requer esteróides e progressiva. Exceções serão feitas para pacientes que concluíram a radioterapia pelo menos quatro semanas antes da inclusão (pacientes assintomáticos em uso de esteróides em processo de redução gradual dentro de duas semanas antes da inclusão).
3. Pacientes com meningite carcinomatosa.
4. Transplante prévio de medula óssea ou células-tronco.
5. Tratamento prévio com trabectedina, lurbinectedina ou PM14.
6. Uso de inibidores (fortes ou moderados) ou indutores fortes da atividade do CYP3A4 dentro de duas semanas antes da primeira infusão de PM54.
7. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.
8. Limitação da capacidade do paciente em cumprir o tratamento ou seguir os procedimentos do protocolo.
9. Mulheres grávidas ou amamentando e pacientes férteis (homens e mulheres) que não estejam usando um método contraceptivo eficaz. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez durante o estudo (e por pelo menos seis meses após a última infusão). Pacientes férteis do sexo masculino devem concordar em abster-se de gerar filhos ou doar esperma durante o estudo e por quatro meses após a última infusão.