Клинические испытания PM54 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.

Критерии включения:

1. Добровольно подписанное и датированное письменное информированное согласие, полученное до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования.
2. Возраст ≥18 лет.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), рабочий статус (PS) ≤1.

4. Фаза Ia (повышение дозы): пациенты должны иметь:

   1. Патологически подтвержденный диагноз солидных опухолей поздних стадий, для которых не существует стандартной терапии:

      • Опухоли мочеполового тракта: уротелиальная карцинома, светлоклеточная карцинома почки и аденокарцинома предстательной железы.
      • Кожная меланома.
      • Желудочно-кишечный тракт: аденокарцинома пищевода, аденокарцинома желудка, аденокарцинома поджелудочной железы и низкодифференцированная (степень 3) гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная карцинома (НЭК) с индексом Ki67> 55%.
      • Легкие: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).
      • Гинекологические опухоли: эпителиальная карцинома яичников (включая первичное заболевание брюшины и/или карциномы фаллопиевых труб), аденокарцинома эндометрия и карцинома шейки матки.
      • Грудь: протоковая или дольковая.
      • Саркома: липосаркома, лейомиосаркома, синовиальная саркома и саркома Юинга.
      • Вредоносные опухоли с мутацией BRCA1/2 зародышевой линии.
      • Прочие: злокачественная мезотелиома плевры, внелегочная мелкоклеточная карцинома, адренокортикальная карцинома.

      Примечание: на этом этапе подходят пациенты с измеримым или неизмеримым заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v.1.1.

   2. Не более трех предшествующих линий химиотерапии.

5. Фаза Ib (расширенная) стадия: пациенты должны иметь:

   1. Патологически подтвержденный диагноз одного из следующих заболеваний:

      • Серозная карцинома яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) (включая фаллопиевы трубы и первичную карциному брюшины).
      • Саркомы (включая липосаркому, лейомиосаркому [матки или мягких тканей], синовиальную саркому и саркому Юинга).

      • Мелкоклеточный рак (МРЛ или внелегочный мелкоклеточный рак) или низкодифференцированный гастроэнтеропанкреатический НЭК 3 степени с индексом Ki67

        ≥55%.

      • Опухоли с вредными мутациями BRCA1/2 зародышевой линии.
      • Кожная меланома.
   2. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v.1.1 и/или поддающееся оценке заболевание с помощью сывороточных маркеров в случае рака предстательной железы и яичников (в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по антигенам, специфичным для простаты (PSAWGR) и специфическими критериями Межгрупповой группы по гинекологическому раку (GCIG) соответственно ).
   3. Прогрессирующее заболевание после последней терапии при включении в исследование.

   4. Пациенты должны пройти стандартное лечение:

      • HGSOC: не более трех предшествующих линий химиотерапии. Пациенты должны были пройти предыдущую терапию ингибиторами поли(АДФ-рибозы) полимеразы (PARPi) и антиваскулярным эндотелиальным фактором роста (VEGF) (бевацизумаб), если нет противопоказаний. В случае мутации зародышевой линии BRCA1/2 пациент будет включен в когорту опухолей с вредными мутациями зародышевой линии BRCA1/2 (см. ниже).
      • Саркомы: не менее одной, но не более двух предшествующих линий химиотерапии.
      • Мелкоклеточный рак/НЭК: не более двух предшествующих линий химиотерапии.

      • Опухоли с вредными мутациями BRCA1/2 зародышевой линии:

        1. Рак молочной железы: не более трех предшествующих линий химиотерапии. Стандартная терапия гормонального рецептора (HR)-позитивного заболевания и/или анти-Her2 терапия (в случае Her2-позитивного заболевания) должны быть завершены. При тройном негативном заболевании допускается одна линия иммунотерапии.
        2. Эпителиальный рак яичников/фаллопиевы трубы/первичная перитонеальная карцинома: не более трех предшествующих линий химиотерапии.
        3. Аденокарцинома поджелудочной железы: не более двух предшествующих линий химиотерапии.
        4. Аденокарцинома предстательной железы: не более одной предшествующей линии химиотерапии. Пациенты должны были получить одну линию ингибиторов андрогенного пути нового поколения (например, энзалутамид, апалутамид, абиратерон или даролутамид).
        5. Опухоли других анатомических локализаций: не более двух предшествующих линий химиотерапии. Предварительное использование PARPi требуется для тех показаний, где использование PARPi было одобрено регулирующими органами.

      • Меланома кожи:

        1. Меланома дикого типа (WT) BRAF: по крайней мере одна предшествующая линия иммунотерапии для прогрессирующего заболевания. Пациент, возможно, получил эту терапию в качестве адъювантной терапии. Не более двух предшествующих линий системной терапии при распространенном заболевании. Примечание: пациенты с прогрессированием заболевания во время адъювантной терапии или в течение первых шести месяцев после введения последней дозы адъювантной терапии будут считаться получавшими лечение одной предшествующей линией лечения.
        2. Меланома с мутациями BRAF: по крайней мере, одна предшествующая линия таргетной терапии для запущенного заболевания с использованием ингибитора BRAF с ингибитором MEK или без него и, по крайней мере, одна предшествующая линия иммунотерапии для прогрессирующего заболевания. Пациент мог получить любую из этих терапий в адъювантной обстановке. Не более трех предшествующих линий системной терапии при распространенном заболевании.
6. Восстановление до степени ≤1 от НЯ, связанных с лекарственными препаратами предыдущего лечения, за исключением алопеции 2 степени, в соответствии с NCI-CTCAE v.5.

7. Лабораторные показатели в течение семи дней до первой инфузии:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10^9/л, количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л и гемоглобин ≥9 г/дл (пациенты могут быть перелиты при анемии по клиническим показаниям до включения в исследование).
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 x ВГН.
   3. Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) (до 1,5 х ВГН у больных с синдромом Жильбера).
   4. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин (рассчитан по формуле Кокрофта и Голта).
   5. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл. *

8. Периоды вымывания:

   1. Не менее трех недель после последней химиотерапии.
   2. Не менее четырех недель после последней терапии, содержащей моноклональные антитела (MAb).
   3. Не менее двух недель после последней биологической/исследуемой монотерапии (исключая моноклональные антитела) и/или паллиативной лучевой терапии (ЛТ).
   4. У пациентов с гормоночувствительным раком молочной железы, прогрессирующим во время гормональной терапии (за исключением аналогов лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон [LHRH] у женщин в пременопаузе, или мегестрола ацетата), все другие виды гормональной терапии должны быть прекращены по крайней мере за одну неделю до начала исследуемого лечения. .

   5. Пациенты с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) могут продолжать получать гормональную терапию до и во время исследуемого лечения. Примечание: периоды вымывания будут относиться к дню введения первого цикла (День 1), а не к дню регистрации.

      • Категорически запрещается переливание альбумина для повышения уровня в крови для выполнения критерия включения.

Критерий исключения:

Для обоих этапов:

1. Сопутствующие заболевания/состояния:

   1. Повышенный сердечный риск:

      • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное лечение (≥160/100 мм рт.ст.).
      • Наличие клинически значимого порока сердца.
      • Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
      • Скорректированный интервал QT (QTcF, коррекция Фридериции) ≥450 мс на скрининговой ЭКГ.
      • История ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, коронарную артериографию или сердечный нагрузочный тест с результатами, соответствующими коронарной окклюзии или инфаркту ≤6 месяцев до включения в исследование.
      • Сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка в анамнезе (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤50%) по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО).
      • Клинически значимые аномалии ЭКГ, включая любые из следующих: блокада правой ножки пучка Гиса с левой передней гемиблокадой, атриовентрикулярная блокада второй (Мобитц II) или третьей степени.
      • Симптоматическая аритмия.
      • Сопутствующее лечение с риском развития пируэтной желудочковой тахикардии, которое нельзя отменить или заменить на другой препарат до начала приема PM54.
      • Использование кардиостимулятора.
   2. Активная инфекция, требующая системного лечения.
   3. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная инфекция вируса гепатита С (ВГС) или активный гепатит В.
   4. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в этом исследовании (например, COVID-19).
2. Симптоматическое, требующее стероидов и прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Исключения будут сделаны для пациентов, завершивших лучевую терапию по крайней мере за четыре недели до включения (бессимптомные пациенты, принимающие стероиды в процессе снижения дозы в течение двух недель до включения).
3. Больные карциноматозным менингитом.
4. Предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток.
5. Предшествующее лечение трабектедином, лурбинектином или PM14.
6. Использование (сильных или умеренных) ингибиторов или сильных индукторов активности CYP3A4 в течение двух недель до первой инфузии PM54.
7. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного препарата.
8. Ограничение возможности пациента соблюдать лечение или следовать протокольным процедурам.
9. Женщины, которые беременны или кормят грудью, и пациенты детородного возраста (мужчины и женщины), которые не используют эффективный метод контрацепции. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, чтобы избежать беременности в ходе исследования (и в течение как минимум шести месяцев после последней инфузии). Фертильные пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться от зачатия ребенка или донорства спермы во время исследования и в течение четырех месяцев после последней инфузии.