Klinische proef van PM54 in geavanceerde patiënten met solide tumoren.

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming, verkregen voorafgaand aan een specifieke studieprocedure.
2. Leeftijd ≥18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) ≤1.

4. Fase Ia (dosisescalatie) stadium: patiënten moeten:

   1. Pathologisch bevestigde diagnose van gevorderde solide tumoren waarvoor geen standaardtherapie bestaat:

      • Tumoren van het urogenitale kanaal: urotheelcarcinoom, heldercellig niercarcinoom en prostaatadenocarcinoom.
      • Cutaan melanoom.
      • Gastro-intestinaal: adenocarcinoom van de slokdarm, adenocarcinoom van de maag, adenocarcinoom van de pancreas en slecht gedifferentieerd (graad 3) gastro-enteropancreatisch neuro-endocrien carcinoom (NEC) met Ki67-index> 55%.
      • Long: niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en kleincellige longkanker (SCLC).
      • Gynaecologische tumoren: epitheliaal ovariumcarcinoom (inclusief primaire peritoneale ziekte en/of eileidercarcinomen), endometriumadenocarcinoom en cervixcarcinoom.
      • Borst: ductaal of lobulair.
      • Sarcoom: liposarcoom, leiomyosarcoom, synoviaal sarcoom en Ewing-sarcoom.
      • Schadelijke kiembaan BRCA1/2-mutatietumoren.
      • Overig: kwaadaardig pleuraal mesothelioom, extrapulmonaal kleincellig carcinoom, adrenocorticaal carcinoom.

      Opmerking: patiënten met meetbare of niet-meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v.1.1 komen in aanmerking tijdens deze fase.

   2. Niet meer dan drie eerdere lijnen chemotherapie.

5. Fase Ib (expansie) stadium: patiënten moeten:

   1. Pathologisch bevestigde diagnose van een van de volgende:

      • Hoogwaardig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC) (inclusief eileider en primair peritoneaal carcinoom).
      • Sarcomen (waaronder liposarcoom, leiomyosarcoom [baarmoeder of zacht weefsel], synoviaal sarcoom en Ewing-sarcoom).

      • Kleincellige carcinomen (SCLC of extrapulmonaal kleincellig carcinoom) of slecht gedifferentieerde graad 3 gastro-enteropancreatische NEC met Ki67-index

        ≥55%.

      • Tumoren met schadelijke BRCA1/2-mutaties in de kiembaan.
      • Cutaan melanoom.
   2. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1 en/of evalueerbare ziekte door serummarkers in geval van prostaat- en eierstokkanker (volgens respectievelijk de Prostate-Specific Antigen Working Group Recommendations (PSAWGR) en de Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) specifieke criteria ).
   3. Progressieve ziekte na laatste therapie bij aanvang van de studie.

   4. Patiënten moeten standaardbehandelingen hebben gekregen:

      • HGSOC: niet meer dan drie eerdere lijnen chemotherapie. Patiënten dienen eerder behandeld te zijn met poly(ADP-ribose)polymeraseremmers (PARPi) en antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) (bevacizumab), tenzij gecontra-indiceerd. In het geval van een BRCA1/2-mutatie in de kiembaan wordt de patiënt opgenomen in het cohort van tumoren met schadelijke BRCA1/2-mutaties in de kiembaan (zie hieronder).
      • Sarcomen: ten minste één maar niet meer dan twee voorafgaande lijnen van chemotherapie.
      • Kleincellige carcinomen/NEC: niet meer dan twee eerdere lijnen chemotherapie.

      • Tumoren met schadelijke BRCA1/2-mutaties in de kiembaan:

        1. Borstkanker: niet meer dan drie eerdere lijnen chemotherapie. Standaardtherapieën voor hormoonreceptor (HR)-positieve ziekte en/of anti-Her2-therapieën (in het geval van Her2-positieve ziekte) moeten zijn voltooid. Eén lijn immunotherapie is toegestaan ​​bij triple-negatieve ziekte.
        2. Epitheliaal ovarium/eileider/primair peritoneaal carcinoom: niet meer dan drie eerdere lijnen chemotherapie.
        3. Pancreasadenocarcinoom: niet meer dan twee eerdere lijnen chemotherapie.
        4. Prostaatadenocarcinoom: niet meer dan één eerdere lijn chemotherapie. Patiënten moeten één lijn remmers van de androgeenroute van de volgende generatie hebben gekregen (d.w.z. enzalutamide, apalutamide, abirateron of darolutamide).
        5. Tumoren van andere anatomische locaties: niet meer dan twee eerdere lijnen chemotherapie. Voorafgaand gebruik van PARPi is vereist voor die indicaties waarbij het gebruik van PARPi is goedgekeurd door regelgevende instanties.

      • Cutaan melanoom:

        1. BRAF wildtype (WT) melanoom: ten minste één eerdere lijn van immunotherapie voor gevorderde ziekte. De patiënt kan deze therapie in de adjuvante setting hebben gekregen. Niet meer dan twee eerdere lijnen van systemische therapie voor gevorderde ziekte. Opmerking: patiënten met ziekteprogressie tijdens adjuvante therapie of binnen de eerste zes maanden na de laatste dosis adjuvante therapie zullen worden beschouwd als behandeld met één eerdere behandelingslijn.
        2. BRAF-gemuteerd melanoom: ten minste één eerdere lijn van doeltherapie voor gevorderde ziekte met BRAF-remmer met of zonder MEK-remmer, en ten minste één eerdere lijn van immunotherapie voor gevorderde ziekte. De patiënt kan een van deze therapieën in de adjuvante setting hebben gekregen. Niet meer dan drie eerdere lijnen van systemische therapie voor gevorderde ziekte.
6. Herstel tot graad ≤1 van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen van eerdere behandelingen, met uitzondering van graad 2 alopecia, volgens de NCI-CTCAE v.5.

7. Laboratoriumwaarden binnen zeven dagen voorafgaand aan de eerste infusie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥100 x 10^9/l en hemoglobine ≥9 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen voor bloedarmoede, zoals klinisch geïndiceerd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).
   2. Aspartaat-aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN) (tot 1,5 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
   4. Creatinineklaring ≥30 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault).
   5. Serumalbumine ≥3 g/dL. *

8. Washout-periodes:

   1. Minstens drie weken sinds de laatste chemotherapie.
   2. Ten minste vier weken sinds de laatste therapie die monoklonaal antilichaam (MAb) bevat.
   3. Ten minste twee weken sinds de laatste biologische/onderzoekstherapie met één middel (exclusief MAb's) en/of palliatieve radiotherapie (RT).
   4. Bij patiënten met hormoongevoelige borstkanker die voortschrijdt tijdens hormoontherapie (behalve luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH]-analogen bij premenopauzale vrouwen of megestrolacetaat), moeten alle andere hormonale therapieën ten minste één week voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet. .

   5. Patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC) mogen voorafgaand aan en tijdens de studiebehandeling hormoontherapie blijven krijgen. Opmerking: wash-out-perioden worden verwezen naar de dag van toediening van de eerste cyclus (dag 1), niet naar de dag van registratie.

      • Transfusie van albumine om de bloedspiegel te verhogen om aan het insluitingscriterium te voldoen, is ten strengste verboden.

Uitsluitingscriteria:

Voor beide stadia:

1. Bijkomende ziekten/aandoeningen:

   1. Verhoogd hartrisico:

      • Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale behandeling (≥160/100 mmHg).
      • Aanwezigheid van klinisch relevante klepziekte.
      • Geschiedenis van het lange QT-syndroom.
      • Gecorrigeerd QT-interval (QTcF, Fridericia-correctie) ≥450 ms op screening-ECG.
      • Voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, coronaire arteriografie of cardiale stresstesten met bevindingen die consistent zijn met coronaire occlusie of infarct ≤6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
      • Geschiedenis van hartfalen of linkerventrikeldisfunctie (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] ≤50%) door multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiografie (ECHO).
      • Klinisch relevante ECG-afwijkingen, waaronder een van de volgende: rechterbundeltakblok met linker anterieure hemiblok, tweede (Mobitz II) of derdegraads atrioventriculair blok.
      • Symptomatische aritmie.
      • Gelijktijdige medicatie met het risico torsades de pointes te induceren, die niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een alternatief geneesmiddel voordat met de dosering van PM54 wordt begonnen.
      • Gebruik van een pacemaker.
   2. Actieve infectie die systemische behandeling vereist.
   3. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of actieve hepatitis B.
   4. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met de deelname van de patiënt aan dit onderzoek aanzienlijk zal verhogen (bijv. COVID-19).
2. Symptomatische, steroïde vereisende en voortschrijdende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Uitzonderingen worden gemaakt voor patiënten die minimaal vier weken voor inclusie radiotherapie hebben ondergaan (asymptomatische patiënten die steroïden gebruiken en binnen twee weken voor inclusie al afbouwen).
3. Patiënten met carcinomateuze meningitis.
4. Eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie.
5. Voorafgaande behandeling met trabectedine, lurbinectedine of PM14.
6. Gebruik van (sterke of matige) remmers of sterke inductoren van CYP3A4-activiteit binnen twee weken voorafgaand aan de eerste infusie van PM54.
7. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het geneesmiddel.
8. Beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan de behandeling te houden of de protocolprocedures te volgen.
9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en vruchtbare patiënten (mannen en vrouwen) die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de duur van het onderzoek (en gedurende ten minste zes maanden na de laatste infusie). Vruchtbare mannelijke patiënten moeten afzien van het verwekken van een kind of het doneren van sperma tijdens de proefperiode en gedurende vier maanden na de laatste infusie.