Badanie kliniczne PM54 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda, uzyskana przed jakąkolwiek określoną procedurą badania.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

4. Faza Ia (zwiększanie dawki): pacjenci muszą mieć:

   1. Patologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanych guzów litych, dla których nie istnieje standardowa terapia:

      • Nowotwory układu moczowo-płciowego: rak urotelialny, jasnokomórkowy rak nerki i gruczolakorak prostaty.
      • Czerniak skóry.
      • Układ pokarmowy: gruczolakorak przełyku, gruczolakorak żołądka, gruczolakorak trzustki i słabo zróżnicowany (stopień 3) rak neuroendokrynny żołądka i jelit (NEC) z indeksem Ki67 >55%.
      • Płuca: niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) i drobnokomórkowy rak płuca (SCLC).
      • Nowotwory ginekologiczne: nabłonkowy rak jajnika (w tym pierwotna choroba otrzewnej i/lub rak jajowodu), gruczolakorak endometrium i rak szyjki macicy.
      • Pierś: przewodowa lub zrazikowa.
      • Mięsak: tłuszczakomięsak, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i mięsak Ewinga.
      • Szkodliwe nowotwory z mutacją linii zarodkowej BRCA1/2.
      • Inne: złośliwy międzybłoniak opłucnej, pozapłucny rak drobnokomórkowy, rak kory nadnerczy.

      Uwaga: pacjenci z mierzalną lub niemierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 kwalifikują się na tym etapie.

   2. Nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii.

5. Faza Ib (ekspansja): pacjenci muszą mieć:

   1. Patologicznie potwierdzone rozpoznanie jednego z poniższych:

      • Surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC) (w tym rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej).
      • Mięsaki (w tym tłuszczakomięsak, mięsak gładkokomórkowy [macicy lub tkanek miękkich], mięsak maziówkowy i mięsak Ewinga).

      • Raki drobnokomórkowe (SCLC lub pozapłucny rak drobnokomórkowy) lub słabo zróżnicowany żołądkowo-jelitowo-trzustkowy NEC stopnia 3 z indeksem Ki67

        ≥55%.

      • Nowotwory ze szkodliwymi mutacjami linii zarodkowej BRCA1/2.
      • Czerniak skóry.
   2. Choroba mierzalna zgodnie z RECIST v.1.1 i/lub choroba możliwa do oceny za pomocą markerów surowicy w przypadku raka prostaty i raka jajnika (zgodnie odpowiednio z zaleceniami Grupy Roboczej ds. Antygenów Specyficznych Prostate (PSAWGR) i Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) ).
   3. Postępująca choroba po ostatniej terapii na początku badania.

   4. Pacjenci muszą otrzymać standardowe leczenie:

      • HGSOC: nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii. Pacjenci powinni otrzymać wcześniejszą terapię inhibitorami polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARPi) i przeciwczynnikami wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) (bewacyzumab), o ile nie ma przeciwwskazań. W przypadku mutacji germinalnej BRCA1/2 pacjent zostanie włączony do kohorty nowotworów ze szkodliwymi mutacjami germinalnymi BRCA1/2 (patrz poniżej).
      • Mięsaki: co najmniej jedna, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii.
      • Raki drobnokomórkowe/NEC: nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii.

      • Nowotwory ze szkodliwymi mutacjami linii zarodkowej BRCA1/2:

        1. Rak piersi: nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii. Standardowe terapie choroby z obecnością receptorów hormonalnych (HR) i/lub terapie anty-Her2 (w przypadku choroby Her2-dodatniej) powinny zostać zakończone. Jedna linia immunoterapii jest dozwolona w chorobie potrójnie ujemnej.
        2. Nabłonkowy rak jajnika/jajowodu/pierwotny rak otrzewnej: nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii.
        3. Gruczolakorak trzustki: nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii.
        4. Gruczolakorak prostaty: nie więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii. Pacjenci musieli otrzymać jedną linię inhibitorów szlaku androgenowego nowej generacji (tj. enzalutamid, apalutamid, abirateron lub darolutamid).
        5. Nowotwory innych lokalizacji anatomicznych: nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii. Wcześniejsze użycie PARPi jest wymagane w przypadku wskazań, w których stosowanie PARPi zostało zatwierdzone przez agencje regulacyjne.

      • Czerniak skóry:

        1. Czerniak BRAF typu dzikiego (WT): co najmniej jedna wcześniejsza linia immunoterapii zaawansowanej choroby. Pacjent mógł otrzymać tę terapię w warunkach adjuwantowych. Nie więcej niż dwie wcześniejsze linie terapii systemowej zaawansowanej choroby. Uwaga: pacjenci z progresją choroby podczas leczenia uzupełniającego lub w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po ostatniej dawce leczenia uzupełniającego będą uważani za leczonych jedną wcześniejszą linią leczenia.
        2. Czerniak z mutacją BRAF: co najmniej jedna wcześniejsza linia terapii celowanej w przypadku zaawansowanej choroby z użyciem inhibitora BRAF z inhibitorem MEK lub bez oraz co najmniej jedna wcześniejsza linia immunoterapii w przypadku zaawansowanej choroby. Pacjent mógł otrzymać którąkolwiek z tych terapii w warunkach adjuwantowych. Nie więcej niż trzy wcześniejsze linie terapii systemowej zaawansowanej choroby.
6. Powrót do stopnia ≤1 z AE związanych z lekiem z poprzedniego leczenia, z wyłączeniem łysienia stopnia 2, zgodnie z NCI-CTCAE v.5.

7. Wartości laboratoryjne w ciągu siedmiu dni przed pierwszą infuzją:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l i hemoglobina ≥9 g/dl (pacjenci mogą otrzymać transfuzję z powodu niedokrwistości zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przed włączeniem do badania).
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3,0 x GGN.
   3. Bilirubina całkowita ≤górna granica normy (GGN) (do 1,5 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
   4. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta).
   5. Albumina surowicy ≥3 g/dl. *

8. Okresy wymywania:

   1. Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej chemioterapii.
   2. Co najmniej cztery tygodnie od ostatniej terapii zawierającej przeciwciała monoklonalne (MAb).
   3. Co najmniej dwa tygodnie od ostatniej biologicznej/badawczej terapii pojedynczym lekiem (z wyłączeniem MAb) i/lub radioterapii paliatywnej (RT).
   4. U pacjentek z hormonowrażliwym rakiem piersi, u których wystąpiła progresja podczas terapii hormonalnej (z wyjątkiem analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący [LHRH] u kobiet przed menopauzą lub octanu megestrolu), wszystkie inne terapie hormonalne należy przerwać co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania .

   5. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) mogą kontynuować terapię hormonalną przed i podczas leczenia w ramach badania. Uwaga: okresy wypłukiwania będą odnosić się do dnia podania pierwszego cyklu (Dzień 1), a nie do dnia rejestracji.

      • Surowo wzbroniona jest transfuzja albumin w celu podwyższenia poziomu we krwi w celu spełnienia kryterium włączenia.

Kryteria wyłączenia:

Dla obu etapów:

1. Współistniejące choroby/stany:

   1. Zwiększone ryzyko sercowe:

      • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania (≥160/100 mmHg).
      • Obecność istotnej klinicznie wady zastawkowej.
      • Historia zespołu długiego QT.
      • Skorygowany odstęp QT (QTcF, korekcja Fridericia) ≥450 ms w badaniu przesiewowym EKG.
      • Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, arteriografia wieńcowa lub test wysiłkowy serca z wynikami zgodnymi z okluzją lub zawałem wieńcowym ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania.
      • Niewydolność serca lub dysfunkcja lewej komory w wywiadzie (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤50%) na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiografii (ECHO).
      • Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym którekolwiek z poniższych: blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem lewej odnogi, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz II) lub trzeciego stopnia.
      • Objawowa arytmia.
      • Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wywołania torsades de pointes, których nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem podawania PM54.
      • Stosowanie rozrusznika serca.
   2. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
   3. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B.
   4. Jakakolwiek inna poważna choroba, która w ocenie Badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem pacjenta w tym badaniu (np. COVID-19).
2. Objawowa, wymagająca stosowania steroidów i postępująca choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wyjątki będą dotyczyć pacjentów, którzy ukończyli radioterapię co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem (bezobjawowi pacjenci przyjmujący steroidy w trakcie zmniejszania dawki w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem).
3. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
4. Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
5. Wcześniejsze leczenie trabektedyną, lurbinekdyną lub PM14.
6. Stosowanie (silnych lub umiarkowanych) inhibitorów lub silnych induktorów aktywności CYP3A4 w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą infuzją PM54.
7. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników produktu leczniczego.
8. Ograniczenie zdolności pacjenta do przestrzegania leczenia lub przestrzegania procedur protokołu.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz płodne pacjentki (mężczyźni i kobiety), które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży w trakcie badania (i przez co najmniej sześć miesięcy po ostatniej infuzji). Płodni pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia podczas badania i przez cztery miesiące po ostatniej infuzji.