A PM54 klinikai vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél.

Bevételi kritériumok:

1. Önkéntesen aláírt és keltezett írásos, tájékozott beleegyezés, amelyet bármely konkrét vizsgálati eljárás előtt szereztek meg.
2. Életkor ≥18 év.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) ≤1.

4. Ia fázis (dózisemelés) szakasz: a betegeknek rendelkezniük kell:

   1. Előrehaladott szolid daganatok kórosan megerősített diagnózisa, amelyekre nem létezik standard terápia:

      • Genitourináris traktus daganatai: uroteliális karcinóma, tiszta sejtes vesekarcinóma és prosztata adenokarcinóma.
      • Bőr melanoma.
      • Gasztrointesztinális: nyelőcső adenokarcinóma, gyomor adenokarcinóma, hasnyálmirigy adenokarcinóma és rosszul differenciált (3. fokozatú) gastroenteropancreas neuroendokrin karcinóma (NEC ), Ki67 index >55%.
      • Tüdő: nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) és kissejtes tüdőrák (SCLC).
      • Nőgyógyászati ​​daganatok: epiteliális petefészek-karcinóma (beleértve az elsődleges peritoneális betegséget és/vagy petevezeték-karcinómát), endometrium adenokarcinóma és méhnyakrák.
      • Mell: duktális vagy lebenyes.
      • Szarkóma: liposarcoma, leiomyosarcoma, synovialis szarkóma és Ewing szarkóma.
      • Káros csíravonal BRCA1/2 mutációs daganatok.
      • Egyéb: rosszindulatú pleurális mesothelioma, extrapulmonalis kissejtes karcinóma, mellékvesekéreg carcinoma.

      Megjegyzés: A Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v.1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedő betegek jogosultak ebben a szakaszban.

   2. Legfeljebb három korábbi kemoterápiás vonal.

5. Ib fázis (tágulási) szakasz: a betegeknek rendelkezniük kell:

   1. Patológiailag megerősített diagnózis a következők egyikével:

      • Magas fokú savós petefészekkarcinóma (HGSOC) (beleértve a petevezetéket és az elsődleges peritoneális karcinómát).
      • Szarkómák (beleértve a liposzarkómát, a leiomyoszarkómát [méh vagy lágyszövet], a szinoviális szarkómát és az Ewing-szarkómát).

      • Kissejtes karcinómák (SCLC vagy extrapulmonalis kissejtes karcinóma) vagy rosszul differenciált, 3. fokozatú gastroenteropancreas NEC Ki67 indexszel

        ≥55%.

      • Káros csíravonal BRCA1/2 mutációkkal rendelkező daganatok.
      • Bőr melanoma.
   2. Mérhető betegség a RECIST v.1.1 szerint és/vagy szérummarkerekkel értékelhető betegség prosztata- és petefészekrák esetén (a Prosztata-specifikus Antigén Munkacsoport ajánlásai (PSAWGR), illetve a Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) specifikus kritériumai szerint ).
   3. Progresszív betegség az utolsó terápia után a vizsgálatba való belépéskor.

   4. A betegeknek standard kezelésekben kell részesülniük:

      • HGSOC: nem több, mint három korábbi kemoterápia. A betegeknek korábban poli(ADP-ribóz) polimeráz-gátlókkal (PARPi) és anti-vascularis endoteliális növekedési faktorral (VEGF) (bevacizumab) kell részesülniük, kivéve, ha ez ellenjavallt. A csíravonal BRCA1/2 mutációja esetén a beteg bekerül a káros csíravonal BRCA1/2 mutációkat tartalmazó daganatok csoportjába (lásd alább).
      • Szarkómák: legalább egy, de legfeljebb két korábbi kemoterápiás vonal.
      • Kissejtes karcinómák/NEC: legfeljebb két korábbi kemoterápiás vonal.

      • Káros csíravonal BRCA1/2 mutációkkal rendelkező daganatok:

        1. Mellrák: nem több, mint három korábbi kemoterápia. A hormonreceptor-pozitív betegség (HR) és/vagy az anti-Her2 terápiák standard terápiáit (Her2-pozitív betegség esetén) be kellett volna fejezni. Háromszoros negatív betegség esetén egy sor immunterápia megengedett.
        2. Epiteliális petefészek/petevezető/elsődleges peritoneális karcinóma: legfeljebb három korábbi kemoterápiás vonal.
        3. Hasnyálmirigy-adenokarcinóma: legfeljebb két korábbi kemoterápia.
        4. Prosztata adenokarcinóma: nem több, mint egy korábbi kemoterápia. A betegeknek egy sor következő generációs androgénút-gátlót (azaz enzalutamidot, apalutamidet, abirateront vagy darolutamidet) kell kapniuk.
        5. Más anatómiai helyeken lévő daganatok: legfeljebb két korábbi kemoterápiás vonal. A PARPi előzetes alkalmazása szükséges azoknál a javallatoknál, ahol a PARPi használatát a szabályozó ügynökségek jóváhagyták.

      • Bőr melanoma:

        1. BRAF vad típusú (WT) melanoma: legalább egy korábbi immunterápia vonal előrehaladott betegség esetén. Lehetséges, hogy a beteg ezt a terápiát adjuváns környezetben kapta. Legfeljebb két korábbi szisztémás terápia vonala előrehaladott betegség esetén. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél a betegség az adjuváns terápia során vagy az adjuváns terápia utolsó adagját követő első hat hónapon belül előrehaladott, egy korábbi kezelési vonallal kezeltnek tekintendő.
        2. BRAF-mutált melanoma: legalább egy korábbi célterápia előrehaladott betegség esetén BRAF-gátlóval MEK-inhibitorral vagy anélkül, és legalább egy korábbi immunterápia vonal előrehaladott betegség esetén. Lehetséges, hogy a beteg adjuváns kezelésben részesült ezen terápiák bármelyikében. Legfeljebb három korábbi, előrehaladott betegség szisztémás terápiás vonala.
6. ≤1 fokozatú felépülés a korábbi kezelések gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeiből, kivéve a 2. fokozatú alopeciát, az NCI-CTCAE v.5 szerint.

7. Laboratóriumi értékek az első infúziót megelőző hét napon belül:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, thrombocytaszám ≥100 x 10^9/l és hemoglobin ≥9 g/dl (a betegeket vérszegénység miatt transzfúzióban lehet részesíteni, amint klinikailag indokolt a vizsgálatba lépés előtt).
   2. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 x ULN.
   3. Összes bilirubin ≤ a normál felső határa (ULN) (a Gilbert-szindrómás betegeknél a felső határ 1,5-szerese).
   4. Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (a Cockcroft és Gault-féle képlet alapján számítva).
   5. Szérum albumin ≥3 g/dl. *

8. Kiürülési időszakok:

   1. Legalább három hét telt el az utolsó kemoterápia óta.
   2. Legalább négy héttel az utolsó monoklonális antitestet (MAb) tartalmazó kezelés óta.
   3. Legalább két héttel az utolsó biológiai/vizsgálati egyszeres kezelés (kivéve MAb) és/vagy palliatív sugárterápia (RT) óta.
   4. Hormonterápia alatt progrediáló, hormonérzékeny emlőrákban szenvedő betegeknél (kivéve a luteinizáló hormon-releasing hormon [LHRH] analógok premenopauzális nőknél vagy a megestrol-acetát) minden egyéb hormonterápiát le kell állítani legalább egy héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. .

   5. A kasztrát-rezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő betegek továbbra is kaphatnak hormonterápiát a vizsgálati kezelés előtt és alatt. Megjegyzés: a kimosódási időszakok az első ciklus beadási napjára (1. nap) vonatkoznak, nem a regisztráció napjára.

      • Szigorúan tilos az albumin transzfúzió a vérszint növelése érdekében a befogadási kritérium teljesítése érdekében.

Kizárási kritériumok:

Mindkét szakaszhoz:

1. Egyidejű betegségek/állapotok:

   1. Fokozott szívbetegség:

      • Az optimális kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia (≥160/100 Hgmm).
      • Klinikailag jelentős billentyűbetegség jelenléte.
      • Hosszú QT-szindróma anamnézisében.
      • Korrigált QT intervallum (QTcF, Fridericia korrekció) ≥450 ms a szűrési EKG-n.
      • Az anamnézisben szereplő ischaemiás szívbetegség, beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér-arteriográfiát vagy a kardiális stressztesztet, a koszorúér-elzáródásnak vagy -infarktusnak megfelelő leletekkel ≤6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt.
      • Szívelégtelenség vagy bal kamrai diszfunkció a kórelőzményben (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] ≤50%) többszörös kapus felvétellel (MUGA) vagy echokardiográfiával (ECHO).
      • Klinikailag releváns EKG-eltérések, beleértve a következők bármelyikét: jobb oldali köteg ágblokkja bal elülső hemiblokkolással, második (Mobitz II) vagy harmadfokú atrioventricularis blokk.
      • Tüneti aritmia.
      • Torsades de pointes kiváltásának kockázatával járó egyidejű gyógyszeres kezelés, amelyet nem lehet abbahagyni vagy átállítani egy alternatív gyógyszerre a PM54 adagolás megkezdése előtt.
      • Szívritmus-szabályozó használata.
   2. Aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel.
   3. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés vagy aktív hepatitis B.
   4. Bármilyen más súlyos betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen növeli a páciensnek ebben a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot (pl. COVID-19).
2. Tünetekkel járó, szteroidot igénylő és előrehaladó központi idegrendszeri (CNS) betegség. Kivételt képeznek azok a betegek, akik legalább négy héttel a felvétel előtt befejezték a sugárkezelést (tünetmentes, szteroidot szedő betegek, akik a felvételt megelőző két héten belül már csökkentik a kezelést).
3. Karcinómás meningitisben szenvedő betegek.
4. Előzetes csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció.
5. Előzetes kezelés trabektedinnel, lubinektedinnel vagy PM14-gyel.
6. A CYP3A4 aktivitás (erős vagy mérsékelt) inhibitorainak vagy erős induktorainak alkalmazása a PM54 első infúziója előtt két héten belül.
7. Ismert túlérzékenység a gyógyszerkészítmény bármely összetevőjével szemben.
8. A betegnek a kezelésnek való megfelelési vagy a protokolleljárások betartására vonatkozó képességének korlátozása.
9. Terhes vagy szoptató nők és termékeny betegek (férfiak és nők), akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat során (és legalább hat hónapig az utolsó infúzió után). A termékeny férfibetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a gyermeknemzéstől vagy a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt és az utolsó infúzió után négy hónapig.