Essai clinique de PM54 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté, obtenu avant toute procédure d'étude spécifique.
2. Âge ≥18 ans.
3. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

4. Phase Ia (escalade de dose) : les patients doivent avoir :

   1. Diagnostic anatomopathologique confirmé de tumeurs solides avancées pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard :

      • Tumeurs des voies génito-urinaires : carcinome urothélial, carcinome rénal à cellules claires et adénocarcinome de la prostate.
      • Mélanome cutané.
      • Gastro-intestinal : adénocarcinome de l'œsophage, adénocarcinome gastrique, adénocarcinome pancréatique et carcinome neuroendocrinien gastro-entéropancréatique peu différencié (grade 3) avec un indice Ki67 > 55 %.
      • Poumon : cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et cancer du poumon à petites cellules (SCLC).
      • Tumeurs gynécologiques : carcinome épithélial de l'ovaire (y compris maladie péritonéale primitive et/ou carcinome des trompes de Fallope), adénocarcinome de l'endomètre et carcinome du col de l'utérus.
      • Sein : canalaire ou lobulaire.
      • Sarcome : liposarcome, léiomyosarcome, sarcome synovial et sarcome d'Ewing.
      • Tumeurs germinales délétères mutation BRCA1/2.
      • Autres : mésothéliome pleural malin, carcinome extrapulmonaire à petites cellules, carcinome corticosurrénalien.

      Remarque : les patients atteints d'une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v.1.1 sont éligibles au cours de cette étape.

   2. Pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures.

5. Phase Ib (expansion) : les patients doivent avoir :

   1. Diagnostic pathologiquement confirmé de l'un des éléments suivants :

      • Carcinome séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC) (y compris les trompes de Fallope et le carcinome péritonéal primitif).
      • Sarcomes (y compris liposarcome, léiomyosarcome [utérus ou tissus mous], sarcome synovial et sarcome d'Ewing).

      • Carcinomes à petites cellules (SCLC ou carcinome extrapulmonaire à petites cellules) ou NEC gastro-entéropancréatique de grade 3 peu différencié avec indice Ki67

        ≥55 %.

      • Tumeurs avec mutations germinales délétères BRCA1/2.
      • Mélanome cutané.
   2. Maladie mesurable selon le RECIST v.1.1 et/ou maladie évaluable par des marqueurs sériques en cas de cancer de la prostate et de l'ovaire (selon les recommandations du groupe de travail sur l'antigène spécifique de la prostate (PSAWGR) et les critères spécifiques de l'intergroupe cancer gynécologique (GCIG), respectivement ).
   3. Maladie évolutive après le dernier traitement à l'entrée dans l'étude.

   4. Les patients doivent avoir reçu des traitements standards :

      • HGSOC : pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi) et un anti-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (bevacizumab), sauf contre-indication. En cas de mutation germinale BRCA1/2, le patient sera inclus dans la cohorte des tumeurs porteuses de mutations germinales BRCA1/2 délétères (voir ci-dessous).
      • Sarcomes : au moins une mais pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures.
      • Carcinomes à petites cellules/NEC : pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures.

      • Tumeurs avec mutations germinales BRCA1/2 délétères :

        1. Cancer du sein : pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures. Les thérapies standard pour la maladie à récepteurs hormonaux (HR) positifs et/ou les thérapies anti-Her2 (en cas de maladie Her2 positive) doivent avoir été complétées. Une ligne d'immunothérapie est autorisée dans la maladie triple négative.
        2. Épithélial ovarien/trompe de Fallope/carcinome péritonéal primitif : pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures.
        3. Adénocarcinome pancréatique : pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures.
        4. Adénocarcinome de la prostate : pas plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure. Les patients doivent avoir reçu une ligne d'inhibiteurs de la voie des androgènes de nouvelle génération (c'est-à-dire enzalutamide, apalutamide, abiratérone ou darolutamide).
        5. Tumeurs d'autres localisations anatomiques : pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures. L'utilisation préalable de PARPi est requise pour les indications où l'utilisation de PARPi a été approuvée par les organismes de réglementation.

      • Mélanome cutané :

        1. Mélanome de type sauvage BRAF (WT) : au moins une ligne antérieure d'immunothérapie pour une maladie avancée. Le patient peut avoir reçu ce traitement en situation adjuvante. Pas plus de deux lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie avancée. Remarque : les patients dont la maladie progresse pendant le traitement adjuvant ou dans les six premiers mois suivant la dernière dose de traitement adjuvant seront considérés comme ayant été traités avec une ligne de traitement antérieure.
        2. Mélanome à mutation BRAF : au moins une ligne antérieure de thérapie cible pour une maladie avancée avec un inhibiteur de BRAF avec ou sans inhibiteur de MEK, et au moins une ligne antérieure d'immunothérapie pour une maladie avancée. Le patient peut avoir reçu n'importe laquelle de ces thérapies en situation adjuvante. Pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie avancée.
6. Récupération au grade ≤ 1 des EI liés au médicament des traitements précédents, à l'exclusion de l'alopécie de grade 2, selon le NCI-CTCAE v.5.

7. Valeurs de laboratoire dans les sept jours précédant la première perfusion :

   1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 10 ^ 9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour l'anémie selon les indications cliniques avant l'entrée dans l'étude).
   2. Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤3,0 x LSN.
   3. Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) (jusqu'à 1,5 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
   4. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault).
   5. Albumine sérique ≥3 g/dL. *

8. Périodes de lavage :

   1. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie.
   2. Au moins quatre semaines depuis le dernier traitement contenant des anticorps monoclonaux (MAb).
   3. Au moins deux semaines depuis la dernière monothérapie biologique / expérimentale (à l'exclusion des AcM) et / ou la radiothérapie palliative (RT).
   4. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein hormono-sensible progressant pendant l'hormonothérapie (à l'exception des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante [LHRH] chez les femmes pré-ménopausées ou de l'acétate de mégestrol), toutes les autres thérapies hormonales doivent être arrêtées au moins une semaine avant le début du traitement de l'étude .

   5. Les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) peuvent continuer à recevoir une hormonothérapie avant et pendant le traitement de l'étude. Remarque : les périodes de sevrage seront référées au jour de l'administration du premier cycle (Jour 1), et non au jour de l'enregistrement.

      • La transfusion d'albumine pour augmenter le taux sanguin afin de remplir le critère d'inclusion est strictement interdite.

Critère d'exclusion:

Pour les deux étapes :

1. Maladies/affections concomitantes :

   1. Risque cardiaque accru :

      • Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge optimale (≥160/100 mmHg).
      • Présence d'une maladie valvulaire cliniquement pertinente.
      • Antécédents de syndrome du QT long.
      • Intervalle QT corrigé (QTcF, correction Fridericia) ≥450 ms sur ECG de dépistage.
      • Antécédents de cardiopathie ischémique, y compris infarctus du myocarde, angor instable, artériographie coronarienne ou test de stress cardiaque avec des résultats compatibles avec une occlusion coronarienne ou un infarctus ≤ 6 mois avant l'entrée à l'étude.
      • Antécédents d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 50 %) par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiographie (ECHO).
      • Anomalies ECG cliniquement pertinentes, y compris l'un des éléments suivants : bloc de branche droit avec hémibloc antérieur gauche, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième (Mobitz II) ou du troisième degré.
      • Arythmie symptomatique.
      • Médicaments concomitants avec risque d'induire des torsades de pointes, qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant le début du traitement par PM54.
      • Utilisation d'un stimulateur cardiaque.
   2. Infection active nécessitant un traitement systémique.
   3. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l'hépatite C (VHC) ou hépatite B active.
   4. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude (par exemple, COVID-19).
2. Maladie du système nerveux central (SNC) symptomatique, nécessitant des stéroïdes et évolutive. Des exceptions seront faites pour les patients ayant terminé la radiothérapie au moins quatre semaines avant l'inclusion (patients asymptomatiques prenant des stéroïdes en cours de réduction déjà dans les deux semaines précédant l'inclusion).
3. Patients atteints de méningite carcinomateuse.
4. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.
5. Traitement antérieur par trabectédine, lurbinectédine ou PM14.
6. Utilisation d'inhibiteurs (forts ou modérés) ou d'inducteurs puissants de l'activité du CYP3A4 dans les deux semaines précédant la première perfusion de PM54.
7. Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit médicamenteux.
8. Limitation de la capacité du patient à se conformer au traitement ou à suivre les procédures du protocole.
9. Les femmes enceintes ou qui allaitent et les patients fertiles (hommes et femmes) qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter une grossesse au cours de l'essai (et pendant au moins six mois après la dernière perfusion). Les patients masculins fertiles doivent accepter de s'abstenir de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant l'essai et pendant quatre mois après la dernière perfusion.