Klinisk afprøvning af PM54 i Advance Solid Tumor Patients.

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke, indhentet forud for enhver specifik undersøgelsesprocedure.
2. Alder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤1.

4. Fase Ia (dosiseskalering) fase: patienter skal have:

   1. Patologisk bekræftet diagnose af fremskredne solide tumorer, for hvem der ikke findes standardbehandling:

      • Genitourinary tract tumors: urothelial carcinom, clear cell renal carcinoma og prostata adenocarcinom.
      • Kutant melanom.
      • Gastrointestinal: esophageal adenocarcinom, gastrisk adenocarcinom, pancreas adenocarcinom og dårligt differentieret (grad 3) gastroenteropancreatisk neuroendokrin carcinom (NEC) med Ki67-indeks >55%.
      • Lunge: ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og småcellet lungekræft (SCLC).
      • Gynækologiske tumorer: epitelial ovariecarcinom (herunder primær peritoneal sygdom og/eller æggelederkarcinomer), endometrieadenokarcinom og cervixcarcinom.
      • Bryst: ductalt eller lobulært.
      • Sarkom: liposarkom, leiomyosarkom, synovial sarkom og Ewing sarkom.
      • Skadelige kimlinie BRCA1/2 mutationstumorer.
      • Andet: ondartet pleural mesotheliom, ekstrapulmonært småcellet karcinom, binyrebarkcarcinom.

      Bemærk: Patienter med målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v.1.1 er kvalificerede i denne fase.

   2. Ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer.

5. Fase Ib (ekspansion) stadium: patienter skal have:

   1. Patologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende:

      • Højgradigt serøst ovariecarcinom (HGSOC) (inklusive æggeleder og primært peritonealt karcinom).
      • Sarkomer (herunder liposarkom, leiomyosarkom [livmoder eller blødt væv], synovialt sarkom og Ewing-sarkom).

      • Småcellet karcinom (SCLC eller ekstrapulmonært småcellet karcinom) eller dårligt differentieret grad 3 gastroenteropancreatisk NEC med Ki67 indeks

        ≥55 %.

      • Tumorer med skadelige kimlinie BRCA1/2 mutationer.
      • Kutant melanom.
   2. Målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1 og/eller evaluerbar sygdom ved serummarkører i tilfælde af prostata- og ovariecancer (i henhold til henholdsvis prostataspecifikke antigenarbejdsgruppeanbefalinger (PSAWGR) og gynækologiske kræftintergroup (GCIG) specifikke kriterier. ).
   3. Progressiv sygdom efter sidste behandling ved studiestart.

   4. Patienter skal have modtaget standardbehandlinger:

      • HGSOC: ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer. Patienter bør have modtaget tidligere behandling med poly(ADP-ribose) polymerasehæmmere (PARPi) og anti-vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) (bevacizumab), medmindre kontraindiceret. I tilfælde af germline BRCA1/2 mutation vil patienten blive inkluderet i kohorten af ​​tumorer med skadelige germline BRCA1/2 mutationer (se nedenfor).
      • Sarkomer: mindst én men ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer.
      • Småcellede karcinomer/NEC: ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer.

      • Tumorer med skadelige kimlinje BRCA1/2 mutationer:

        1. Brystkræft: ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer. Standardbehandlinger for hormonreceptor (HR)-positiv sygdom og/eller anti-Her2-behandlinger (i tilfælde af Her2-positiv sygdom) skulle være afsluttet. En linje af immunterapi er tilladt i triple negativ sygdom.
        2. Epiteliale ovarie-/æggeledere/primært peritonealt karcinom: ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer.
        3. Adenocarcinom i bugspytkirtlen: ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer.
        4. Prostata adenokarcinom: ikke mere end én tidligere linje af kemoterapi. Patienterne skal have modtaget en linje af næste generation af androgenvejshæmmere (dvs. enzalutamid, apalutamid, abirateron eller darolutamid).
        5. Tumorer fra andre anatomiske steder: ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer. Forudgående brug af PARPi er påkrævet for de indikationer, hvor brugen af ​​PARPi er godkendt af regulerende myndigheder.

      • Kutant melanom:

        1. BRAF vildtype (WT) melanom: mindst én tidligere linje af immunterapi for fremskreden sygdom. Patienten kan have modtaget denne terapi i adjuverende omgivelser. Ikke mere end to tidligere linjer af systemisk terapi for fremskreden sygdom. Bemærk: Patienter med sygdomsprogression under adjuverende terapi eller inden for de første seks måneder efter den sidste dosis adjuverende terapi vil blive betragtet som værende behandlet med én tidligere behandlingslinje.
        2. BRAF-muteret melanom: mindst én tidligere linje af målterapi for fremskreden sygdom med BRAF-hæmmer med eller uden MEK-hæmmer og mindst én tidligere linje af immunterapi for fremskreden sygdom. Patienten kan have modtaget en hvilken som helst af disse behandlinger i adjuverende omgivelser. Ikke mere end tre tidligere linjer af systemisk terapi for fremskreden sygdom.
6. Genopretning til grad ≤1 fra lægemiddelrelaterede bivirkninger fra tidligere behandlinger, ekskl. grad 2 alopeci, ifølge NCI-CTCAE v.5.

7. Laboratorieværdier inden for syv dage før første infusion:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, trombocyttal ≥100 x 10^9/L og hæmoglobin ≥9 g/dL (patienter kan få transfunderet for anæmi som klinisk indiceret før studiestart).
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN) (op til 1,5 x ULN for patienter med Gilberts syndrom).
   4. Kreatininclearance ≥30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gaults formel).
   5. Serumalbumin ≥3 g/dL. *

8. Udvaskningsperioder:

   1. Mindst tre uger siden sidste kemoterapi.
   2. Mindst fire uger siden den sidste monoklonale antistof (MAb)-holdige behandling.
   3. Mindst to uger siden den sidste biologiske/undersøgelsesmæssige enkeltstofbehandling (eksklusive MAbs) og/eller palliativ strålebehandling (RT).
   4. Hos patienter med hormonfølsom brystkræft, der udvikler sig under hormonbehandling (bortset fra luteiniserende hormon-frigørende hormon [LHRH]-analoger hos præmenopausale kvinder eller megestrolacetat), skal alle andre hormonbehandlinger stoppes mindst en uge før studiebehandlingens start .

   5. Patienter med kastratresistent prostatacancer (CRPC) kan fortsætte med at modtage hormonbehandling før og under undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: udvaskningsperioder vil blive henvist til dagen for administration af første cyklus (dag 1), ikke til registreringsdagen.

      • Albumintransfusion for at øge blodniveauet for at opfylde inklusionskriteriet er strengt forbudt.

Ekskluderingskriterier:

For begge stadier:

1. Samtidige sygdomme/tilstande:

   1. Øget hjerterisiko:

      • Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal behandling (≥160/100 mmHg).
      • Tilstedeværelse af klinisk relevant klapsygdom.
      • Anamnese med langt QT-syndrom.
      • Korrigeret QT-interval (QTcF, Fridericia-korrektion) ≥450 ms på screening-EKG.
      • Anamnese med iskæmisk hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar arteriografi eller hjertestresstest med fund i overensstemmelse med koronar okklusion eller infarkt ≤6 måneder før studiestart.
      • Anamnese med hjertesvigt eller venstre ventrikulær dysfunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] ≤50%) ved multipel-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO).
      • Klinisk relevante EKG-abnormiteter, herunder et af følgende: højre grenblok med venstre forreste hemiblok, anden (Mobitz II) eller tredje grads atrioventrikulær blokering.
      • Symptomatisk arytmi.
      • Samtidig medicinering med risiko for at inducere torsades de pointes, som ikke kan seponeres eller skiftes til et alternativt lægemiddel før start af PM54-dosering.
      • Brug af en pacemaker.
   2. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
   3. Kendt human immundefektvirus (HIV) eller kendt hepatitis C virus (HCV) infektion eller aktiv hepatitis B.
   4. Enhver anden større sygdom, der efter investigators vurdering vil øge risikoen i forbindelse med patientens deltagelse i denne undersøgelse væsentligt (f.eks. COVID-19).
2. Symptomatisk, steroidkrævende og fremadskridende sygdom i centralnervesystemet (CNS). Der vil blive gjort undtagelser for patienter, der har afsluttet strålebehandling mindst fire uger før inklusion (asymptomatiske patienter, der tager steroider i færd med at blive nedtrappet inden for to uger før inklusion).
3. Patienter med karcinomatøs meningitis.
4. Forudgående knoglemarvs- eller stamcelletransplantation.
5. Forudgående behandling med trabectedin, lurbinectedin eller PM14.
6. Brug af (stærke eller moderate) hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4-aktivitet inden for to uger før den første infusion af PM54.
7. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i lægemidlet.
8. Begrænsning af patientens mulighed for at overholde behandlingen eller følge protokolprocedurerne.
9. Kvinder, der er gravide eller ammer, og fertile patienter (mænd og kvinder), som ikke bruger en effektiv præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet i løbet af forsøget (og i mindst seks måneder efter den sidste infusion). Fertile mandlige patienter skal acceptere at afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd under forsøget og i fire måneder efter den sidste infusion.