Klinická studie PM54 u pokročilých pacientů se solidními nádory.

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli specifickým postupem studie.
2. Věk ≥18 let.
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

4. Fáze Ia (eskalace dávky): pacienti musí mít:

   1. Patologicky potvrzená diagnóza pokročilých solidních nádorů, pro které neexistuje standardní léčba:

      • Nádory urogenitálního traktu: uroteliální karcinom, jasnobuněčný renální karcinom a adenokarcinom prostaty.
      • Kožní melanom.
      • Gastrointestinální: adenokarcinom jícnu, adenokarcinom žaludku, adenokarcinom pankreatu a špatně diferencovaný (stupeň 3) gastroenteropankreatický neuroendokrinní karcinom (NEC) s indexem Ki67 > 55 %.
      • Plic: nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a malobuněčný karcinom plic (SCLC).
      • Gynekologické nádory: epiteliální karcinom vaječníků (včetně primárního peritoneálního onemocnění a/nebo karcinomů vejcovodů), adenokarcinom endometria a karcinom děložního čípku.
      • Prsa: duktální nebo lobulární.
      • Sarkom: liposarkom, leiomyosarkom, synoviální sarkom a Ewingův sarkom.
      • Škodlivé nádory s mutací BRCA1/2 zárodečné linie.
      • Ostatní: maligní mezoteliom pleury, extrapulmonální malobuněčný karcinom, adrenokortikální karcinom.

      Poznámka: V této fázi jsou způsobilí pacienti s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v.1.1.

   2. Ne více než tři předchozí řady chemoterapie.

5. Fáze Ib (expanze): pacienti musí mít:

   1. Patologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

      • Vysoce kvalitní serózní karcinom vaječníků (HGSOC) (včetně vejcovodu a primárního peritoneálního karcinomu).
      • Sarkomy (včetně liposarkomu, leiomyosarkomu [děložní nebo měkkých tkání], synoviálního sarkomu a Ewingova sarkomu).

      • malobuněčné karcinomy (SCLC nebo extrapulmonární malobuněčný karcinom) nebo špatně diferencovaný gastroenteropankreatický NEC stupně 3 s indexem Ki67

        ≥55 %.

      • Nádory se škodlivými zárodečnými mutacemi BRCA1/2.
      • Kožní melanom.
   2. Měřitelné onemocnění podle RECIST v.1.1 a/nebo onemocnění hodnotitelné pomocí sérových markerů v případě karcinomu prostaty a vaječníků (podle specifických kritérií Prostate-Specific Antigen Working Group Recommendations (PSAWGR) a Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), resp. ).
   3. Progresivní onemocnění po poslední terapii při vstupu do studie.

   4. Pacienti musí podstoupit standardní léčbu:

      • HGSOC: ne více než tři předchozí linie chemoterapie. Pokud to není kontraindikováno, pacienti by měli mít předchozí léčbu inhibitory poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARPi) a anti-vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) (bevacizumab). V případě zárodečné mutace BRCA1/2 bude pacient zařazen do kohorty nádorů se škodlivými zárodečnými mutacemi BRCA1/2 (viz níže).
      • Sarkomy: alespoň jedna, ale ne více než dvě předchozí linie chemoterapie.
      • Malobuněčné karcinomy/NEC: ne více než dvě předchozí linie chemoterapie.

      • Nádory se škodlivými zárodečnými mutacemi BRCA1/2:

        1. Rakovina prsu: ne více než tři předchozí linie chemoterapie. Standardní terapie pro hormonální receptor (HR)-pozitivní onemocnění a/nebo anti-Her2 terapie (v případě Her2-pozitivního onemocnění) by měly být dokončeny. U triple negativního onemocnění je povolena jedna linie imunoterapie.
        2. Epiteliální karcinom vaječníků/vejcovodů/primární peritoneální karcinom: ne více než tři předchozí linie chemoterapie.
        3. Adenokarcinom pankreatu: ne více než dvě předchozí linie chemoterapie.
        4. Adenokarcinom prostaty: ne více než jedna předchozí linie chemoterapie. Pacienti musí dostávat jednu řadu inhibitorů androgenní dráhy nové generace (tj. enzalutamid, apalutamid, abirateron nebo darolutamid).
        5. Nádory jiných anatomických lokalizací: ne více než dvě předchozí linie chemoterapie. Předchozí použití PARPi je vyžadováno u těch indikací, kde použití PARPi bylo schváleno regulačními úřady.

      • Kožní melanom:

        1. Melanom divokého typu (WT) BRAF: alespoň jedna předchozí linie imunoterapie pokročilého onemocnění. Pacientka mohla dostávat tuto terapii v adjuvantní léčbě. Ne více než dvě předchozí linie systémové terapie pokročilého onemocnění. Poznámka: pacienti s progresí onemocnění během adjuvantní terapie nebo během prvních šesti měsíců po poslední dávce adjuvantní terapie budou považováni za pacienty, kteří byli léčeni jednou předchozí linií léčby.
        2. BRAF-mutovaný melanom: alespoň jedna předchozí linie cílové terapie pokročilého onemocnění s inhibitorem BRAF s nebo bez MEK-inhibitoru a alespoň jedna předchozí linie imunoterapie pokročilého onemocnění. Pacientka mohla podstoupit kteroukoli z těchto terapií v adjuvantní léčbě. Ne více než tři předchozí linie systémové terapie pokročilého onemocnění.
6. Zotavení do stupně ≤ 1 z nežádoucích účinků souvisejících s léky předchozí léčby, s výjimkou alopecie stupně 2, podle NCI-CTCAE v.5.

7. Laboratorní hodnoty během sedmi dnů před první infuzí:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l a hemoglobin ≥9 g/dl (pacientům lze před vstupem do studie podat transfuzi kvůli anémii, jak je klinicky indikováno).
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) (až 1,5 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
   4. Clearance kreatininu ≥30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce).
   5. Sérový albumin ≥3 g/dl. *

8. Období vymývání:

   1. Nejméně tři týdny od poslední chemoterapie.
   2. Nejméně čtyři týdny od poslední terapie obsahující monoklonální protilátky (MAb).
   3. Nejméně dva týdny od poslední biologické/zkušební monoterapie (kromě MAbs) a/nebo paliativní radioterapie (RT).
   4. U pacientek s hormonálně senzitivním karcinomem prsu progredujícím během hormonální terapie (s výjimkou analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon [LHRH] u žen před menopauzou nebo megestrol acetátu) musí být všechny ostatní hormonální terapie ukončeny nejméně jeden týden před zahájením studijní léčby .

   5. Pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) mohou pokračovat v hormonální léčbě před a během studijní léčby. Poznámka: vymývací období se bude vztahovat ke dni podání prvního cyklu (den 1), nikoli ke dni registrace.

      • Transfuze albuminu ke zvýšení hladiny v krvi za účelem splnění kritéria pro zařazení je přísně zakázána.

Kritéria vyloučení:

Pro obě fáze:

1. Doprovodná onemocnění/stavy:

   1. Zvýšené srdeční riziko:

      • Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální léčbě (≥160/100 mmHg).
      • Přítomnost klinicky relevantního onemocnění chlopní.
      • Syndrom dlouhého QT v anamnéze.
      • Korigovaný QT interval (QTcF, korekce Fridericia) ≥450 ms na screeningovém EKG.
      • Anamnéza ischemické choroby srdeční, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, koronární arteriografie nebo srdečního zátěžového testování s nálezy odpovídajícími koronární okluzi nebo infarktu ≤ 6 měsíců před vstupem do studie.
      • Srdeční selhání nebo dysfunkce levé komory v anamnéze (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤ 50 %) na základě vícenásobné akvizice (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO).
      • Klinicky relevantní abnormality EKG, včetně některého z následujících: blok pravého raménka s levým předním hemiblokem, atrioventrikulární blok druhého (Mobitz II) nebo třetího stupně.
      • Symptomatická arytmie.
      • Souběžná medikace s rizikem vyvolání torsades de pointes, která nemůže být vysazena nebo převedena na alternativní lék před zahájením dávkování PM54.
      • Použití kardiostimulátoru.
   2. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
   3. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní hepatitida B.
   4. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta v této studii (např. COVID-19).
2. Symptomatické, steroidy vyžadující a progredující onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Výjimky budou učiněny pro pacienty, kteří dokončili radioterapii alespoň čtyři týdny před zařazením (asymptomatičtí pacienti užívající steroidy v procesu snižování dávky během dvou týdnů před zařazením).
3. Pacienti s karcinomatózní meningitidou.
4. Předchozí transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk.
5. Předchozí léčba trabektedinem, lurbinectedinem nebo PM14.
6. Použití (silných nebo středně silných) inhibitorů nebo silných induktorů aktivity CYP3A4 během dvou týdnů před první infuzí PM54.
7. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku léčivého přípravku.
8. Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčbu nebo dodržovat protokolární postupy.
9. Těhotné nebo kojící ženy a fertilní pacientky (muži a ženy), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění v průběhu studie (a alespoň šest měsíců po poslední infuzi). Plodní pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se během studie a čtyři měsíce po poslední infuzi zdrží zplodení dítěte nebo darování spermatu.