分子的に選択された切除可能な結腸直腸癌（UNICORN）における術前標的治療

包含基準:

一般的な包含基準

• 署名と日付が記入されたインフォームド コンセント ドキュメントを提供します。
• -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上。
• 0および1のECOG PS。
• 組織学的に確認された結腸直腸癌腺癌で、集学的チームの評価に従って、R0マージンで根治的意図を目的とした選択的手術で最初に切除可能であると判断された。
• 重要な FOxTROT 研究と同様に、コンピューター断層撮影 (CT) を使用した放射線病期 cT3-4、N0-2、M0。

• -R0切除の候補となる直腸がん患者で、学際的なチーム評価に基づく術前放射線療法を必要とせず、高解像度の薄片（3 mm）造影磁気共鳴画像法（MRI）で次の特徴を有する患者：

  • -MRIで定義されたT3a以下（内臓周囲脂肪浸潤<2 mm）および臨床的N0
  • アッパーミディアム、遠位縁が肛門縁から 5 cm 以上の腫瘍として定義されます。
  • 腫瘍と直腸間膜筋膜の間の距離が1mm以上であると定義される、直腸間膜膜浸潤の欠如。
• 分子事前スクリーニングの目的で、初期診断手順からすでに入手可能な十分なアーカイブ FFPE 腫瘍標本を提供できます。
• -中央事前スクリーニング後に選択された分子プロファイル/変更の1つが存在し、対応する治療コホートへの割り当てに必要。
• 結腸直腸がんに対する以前の全身治療または直腸がんに対するネオアジュバント放射線療法はありません。
• 十分な骨髄機能（絶対好中球数≧1.5×109/L；血小板数≧100×109/L；ヘモグロビン≧9.0g/dL）
• -血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）によって特徴付けられる適切な腎機能、またはCockroft-Gault式によって計算されるか、スクリーニング時にクレアチニンクリアランスが50mL /分以上であることが直接測定されます。
• -適切な肝機能（血清総ビリルビン≤1.5×ULNおよび<2 mg / dL。 注: 総ビリルビン値が 1.5 × ULN の患者は、間接ビリルビン値が 1.5 × ULN 以下の場合に許可されます。 -アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≤2.5×ULN）。
• 出産の可能性のある女性は、ベースライン来院時に血液妊娠検査で陰性でなければなりません。 この試験では、出産の可能性のある女性は思春期以降のすべての女性と定義されます。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが高いことを使用して、閉経後の状態を確認することができます。 ただし、12 か月の無月経がなければ、1 回の FSH 測定では不十分です。
• -被験者とそのパートナーは、試験中および最後の試験治療後の特定の時間間隔まで妊娠を回避する意思がある必要があります：トラスツズマブ-デルクテカンの最後の投与後、女性患者は7か月、男性患者は4か月、デュルバルマブ、ボテンシリマブ、およびバルスチリマブの場合は3か月パニツムマブの場合は2か月。 したがって、出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者および出産の可能性のある女性被験者は、治験責任医師が承認した適切な避妊法（バリア避妊法または経口避妊薬）を喜んで使用する必要があります。
• -予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を喜んで順守できる。

各コホートの具体的な選択基準

コホート 1: pMMR/MSS ステータスおよび HER2 陽性ステータスおよび登録前 28 日以内の LVEF ≥ 50%、国際正規化比またはプロトロンビン時間、および部分トロンボプラスチンまたは活性化部分トロンボプラスチン時間のいずれか ≤ 1.5 × ULN

コホート 2: 超変異状態に関連する POLE または POLD1 のドメイン変異の校正、すなわち腫瘍変異量 > 100 Mut/Mb。

コホート 3: RAS および BRAF の pMMR/MSS ステータスおよび野生型ステータス、耐性の分子予測因子の欠如 (PRESSING パネル陰性)、直腸腫瘍に関する特定の選択基準による、左側および直腸原発腫瘍の位置。

コホート 4: pMMR/MSS 状態および HER2 過剰発現/増幅の欠如、超変異状態に関連する POLE/D1 プルーフリード ドメイン病原性突然変異の欠如。

コホート 5: pMMR/MSS 状態および HER2 過剰発現/増幅の欠如、超変異状態に関連する POLE/D1 プルーフリード ドメイン病原性突然変異の欠如。

コホート 6: dMMR/MSI-H 状態と、超変異状態に関連する POLE/D1 プルーフリード ドメインの病原性変異の欠如。

コホート 7: dMMR/MSI-H 状態と、超変異状態に関連する POLE/D1 プルーフリード ドメインの病原性変異の欠如。

除外基準:

一般的な除外基準

• 胸部/腹部/骨盤造影コンピュータ断層撮影 (CT) の陰性によって定義される、任意の部位の遠隔転移。
• 極めて重要な FOxTROT 研究で定義された、放射線または内視鏡検査における閉塞性疾患のリスク基準。
• 直腸がん患者では、ネオアジュバント放射線療法または化学放射線療法を受ける必要があります。
• -割り当てられたコホートの治験薬またはその賦形剤または同じ薬物クラスに属する薬物に対する過敏症が既知の患者。
• -研究への参加から2年以内の以前または同時の悪性腫瘍。
• -次のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重要な心血管疾患：急性心筋梗塞の病歴、急性冠症候群（不安定狭心症、冠動脈バイパス移植片、冠動脈形成術またはステント留置術を含む） 試験治療の開始前の≤6か月。 -症候性うっ血性心不全（すなわち、グレード2以上）、臨床的に重大な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠 試験治療の開始前の≤6か月、心房細動および発作性上室性頻脈を除く。
• -HIV感染の既知の病歴。
• -結核、B型肝炎、C型肝炎を含む活動的な感染。過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は、HBV DNAが陰性の場合にのみ適格です。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、PCR で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
• -研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、患者を研究の不適切な候補者にする可能性のある、その他の重度の急性または慢性疾患。
• -インフォームドコンセントの理解またはレンダリングを禁止し、試験要件の順守を制限する精神医学的状態。
• 妊娠中または授乳中の女性。 -出産の可能性がある女性または性的に活発な男性は、研究期間全体を通して適切な避妊を使用することを望んでいません。
• 許可されていない薬物の使用。

各コホートの特定の除外基準:

コホート 1:

• -DXd含有ADCまたは抗HER2剤による以前の治療。
• -登録前28日以内にLVEFが50％未満。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）ILD /肺炎の病歴がある、現在ILD /肺炎を患っている、またはスクリーニングでの画像検査でILD /肺炎の疑いを除外できない場合。 (例えば、登録から3ヶ月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患[COPD]、拘束性肺疾患、胸水など)。
• -基礎となる肺障害（例、登録から3か月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患[COPD]、拘束性肺疾患、胸水などを含むがこれらに限定されない、肺固有の併発する臨床的に重要な病気.)。
• -自己免疫、結合組織、または炎症性障害が記録されているか、スクリーニング時に肺への関与が疑われる。
• 肺全摘術の前。
• -被験者の臨床研究への参加または臨床研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用またはその他の病状があります。
• -無作為化/登録前の6か月以内に心筋梗塞の病歴がある患者、症候性うっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会クラスII〜IV）、スクリーニング時にULNを超えるトロポニンレベルを有する被験者（製造業者によって定義されたとおり）、心筋関連の症状がなく、心筋梗塞を除外するために、登録前に心臓病の相談を受ける必要があります。
• スクリーニングトリプリケート 12 誘導心電図の平均に基づいて、QT 間隔 (QTcF) 延長を > 470 ミリ秒 (女性) または > 450 ミリ秒 (男性) に修正しました。
• ドレナージ、腹膜シャント、または無細胞濃縮腹水再注入療法 (CART) を必要とする胸水、腹水、または心膜液貯留。

コホート 2、4、5、6、7:

• -自己免疫疾患の病歴、または免疫抑制療法を必要とする骨髄または臓器移植の病歴。
• -アクティブな原発性免疫不全の病歴。
• -1日10 mg以上のプレドニゾンまたは同等の用量のコルチコステロイドによる全身治療を必要とする状態、または研究に含めてから14日以内の他の免疫抑制薬。
• -研究への組み入れから4週間以内の生ワクチンの投与。 注：患者は、登録されている場合、治験薬の投与中および治験薬の最終投与から最大30日後まで生ワクチンを受けるべきではありません。
• -抗CTLA4、抗PD-1、または抗PD-L1治療用抗体または経路標的薬による以前の治療。

コホート 3

• 間質性肺疾患の病歴（例： 肺臓炎または肺線維症）またはベースラインの胸部CTスキャンで間質性肺疾患の証拠。
• LNL以下のマグネシウム。
• -EGFR阻害剤による前治療。