Leikkausta edeltävät kohdennetut hoidot molekyylisesti valitussa resektoitavassa paksusuolensyövässä (UNICORN)

Sisällyttämiskriteerit:

Yleiset osallistumiskriteerit

• Toimita allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumusasiakirja.
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
• ECOG PS 0 ja 1.
• Histologisesti varmistettu paksusuolensyövän adenokarsinooma, joka arvioidaan alun perin resekoitavaksi elektiivisellä leikkauksella, jonka tavoitteena on radikaali tarkoitus ja R0-marginaali monitieteisen tiimiarvioinnin mukaan.
• Radiologinen vaihe cT3-4, N0-2, M0 tietokonetomografialla (CT) kuten keskeisessä FOxTROT-tutkimuksessa.

• Potilaat, joilla on peräsuolen syöpä ehdokkaana R0-resektioon, jotka eivät vaadi leikkausta edeltävää sädehoitoa monitieteisen tiimiarvioinnin perusteella, joilla on seuraavat ominaisuudet korkearesoluutioisessa ohutleipäisessä (3 mm) kontrastitehostetussa magneettikuvauksessa (MRI):

  • ≤ T3a määritetty magneettikuvauksessa (periviskeraalinen rasvainfiltraatio <2 mm) ja kliininen N0
  • Ylempi väliaine, määritellään kasvaimina, joiden distaalinen marginaali on ≥ 5 cm peräaukon reunasta.
  • Mesorektaalisen faskian invaasion puuttuminen, joka määritellään etäisyydeksi ≥ 1 mm kasvaimen ja mesorektaalisen faskian välillä.
• Pystyy tarjoamaan tarpeeksi arkistoitua FFPE-kasvainnäytettä, joka on jo saatavilla alustavista diagnostisista toimenpiteistä molekyylien esiseulontaa varten.
• Yhden valitun molekyyliprofiilin/muutoksen esiintyminen keskitetyn esiseulonnan jälkeen ja välttämätön vastaavaan hoitokohorttiin määrittämiseksi.
• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa paksusuolen syöpää tai neoadjuvanttia sädehoitoa peräsuolen syöpää varten.
• Riittävä luuytimen toiminta (absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l; hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl)
• Riittävä munuaisten toiminta, jolle on tunnusomaista seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai laskettu Cockroft-Gault-kaavalla tai suoraan mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min seulonnassa.
• Riittävä maksan toiminta (seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN ja < 2 mg/dl. Huomautus: Potilaat, joiden kokonaisbilirubiinitaso on 1,5 × ULN, ovat sallittuja, jos heidän epäsuora bilirubiinitasonsa on ≤ 1,5 × ULN; alaniiniaminotransferaasi ja/tai aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 × ULN).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen veriraskaustesti lähtötilanteessa. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan kaikkia murrosiän jälkeen olevia naisia, paitsi jos he ovat postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauden ajan, ovat kirurgisesti steriilejä tai seksuaalisesti passiivisia. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos amenorreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä.
• Koehenkilöiden ja heidän kumppaneidensa on oltava valmiita välttämään raskautta tutkimuksen aikana ja tiettyyn aikaväliin viimeisen koehoidon jälkeen: 7 kuukautta naisilla ja 4 miespotilailla viimeisen trastutsumabi-derukstekaaniannoksen jälkeen, 3 kuukautta durvalumabilla, botensilimabilla ja balstilimabilla ja 2 kuukautta panitumumabille. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, ja hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on siksi oltava valmiita käyttämään tutkijan hyväksymää riittävää ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä tai oraalinen ehkäisy).
• Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Jokaiselle kohortille erityiset sisällyttämiskriteerit

KOHORTTI 1: pMMR/MSS-tila ja HER2-positiivinen tila ja LVEF ≥ 50 % 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika ja joko osittainen tromboplastiini tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × ULN

KOHORTTI 2: Oikoluetut domeenimutaatiot POLE:ssä tai POLD1:ssä, jotka liittyvät ultramutaation tilaan, ts. kasvaimen mutaatiotaakka >100 Mut/Mb.

KOHORTTI 3: pMMR/MSS-status ja villityypin tila RAS:lle ja BRAF:lle, resistenssin molekyylien ennustajien puuttuminen (PRESSING-paneeli negatiivinen), vasemmanpuoleinen ja peräsuolen primaarinen tuumoripaikka peräsuolen kasvaimia koskevan spesifisen sisällyttämiskriteerin mukaisesti.

KOHORTTI 4: pMMR/MSS-status ja HER2:n yli-ilmentymisen/amplifikaation puuttuminen, ultramutatoituneeseen tilaan liittyvän POLE/D1-todistettavan domeenin patogeenisen mutaation puuttuminen.

KOHORTTI 5: pMMR/MSS-status ja HER2:n yli-ilmentymisen/amplifikaation puuttuminen, ultramutatoituneeseen tilaan liittyvän POLE/D1-todistettavan domeenin patogeenisen mutaation puuttuminen.

KOHORTTI 6: dMMR/MSI-H-tila ja ultramutatoituneeseen tilaan liittyvän patogeenisen POLE/D1-tarkistusalueen patogeenisen mutaation puuttuminen.

KOHORTTI 7: dMMR/MSI-H-status ja ultramutatoituneeseen tilaan liittyvän patogeenisen POLE/D1-tarkistusalueen patogeenisen mutaation puuttuminen.

Poissulkemiskriteerit:

Yleiset poissulkemiskriteerit

• Kaukaiset etäpesäkkeet missä tahansa kohdassa, määriteltynä rintakehän/vatsan/lantion kontrastitehostetietokonetomografian (CT) negatiivisuuden perusteella.
• Riskikriteerit taudin estämiselle radiologiassa tai endoskopiassa, kuten on määritelty keskeisessä FOxTROT-tutkimuksessa.
• Tarve saada neoadjuvanttisäteilyä tai kemosäteilyä potilailla, joilla on peräsuolen syöpä.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä määrätyn kohortin tutkimuslääkkeelle tai sen apuaineille tai samaan lääkeluokkaan kuuluville lääkkeille.
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus 2 vuoden sisällä tutkimukseen tulosta.
• Sydän- ja verisuonitautien vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista: aiempi akuutti sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista; oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (toisin sanoen asteen 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia.
• Tunnettu HIV-infektio.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi, hepatiitti B, hepatiitti C. Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia vain, jos HBV-DNA on negatiivinen. Hepatiitti C:n (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman ehdokkaan tutkimukseen.
• Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen ja joka rajoittaisi koevaatimusten noudattamista.
• Naiset raskauden tai imetyksen aikana. Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai seksuaalisesti aktiiviset miehet, jotka eivät ole halukkaita käyttämään riittävää ehkäisyä koko tutkimusjakson aikana.
• Kaikkien kiellettyjen lääkkeiden käyttö.

Erityiset poissulkemiskriteerit kullekin kohortille:

KOHORTTI 1:

• Aikaisempi hoito DXd:tä sisältävällä ADC:llä tai millä tahansa anti-HER2-aineella.
• LVEF < 50 % 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) ILD/keuhkokuume, joka vaati steroideja, hänellä on tällä hetkellä ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkokuumetulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa. (esim. keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], rajoittava keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio jne.).
• Keuhkokohtaiset kliinisesti merkittävät sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolit 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne. .).
• Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdukselliset sairaudet, joissa on dokumentoitu tai epäilty keuhkosairaus seulonnan aikana.
• Aikaisempi pneumonectomia.
• Hänellä on päihteiden väärinkäyttö tai jokin muu sairaus, joka saattaa häiritä potilaan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
• Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista/rekisteröintiä, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Associationin luokka II–IV), potilaat, joiden troponiinitaso ylittää ULN:n seulonnassa (valmistajan määrittelemällä tavalla), ja ilman sydänlihakseen liittyviä oireita, tulisi käydä kardiologisessa konsultaatiossa ennen ilmoittautumista sydäninfarktin poissulkemiseksi.
• Korjattu QT-ajan (QTcF) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) perustuen seulonnan kolmen rinnakkaisen 12-kytkentäisen EKG:n keskiarvoon.
• Keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, joka vaatii vedenpoistoa, peritoneaalista shunttia tai solutonta ja konsentroitua askitesreinfuusiohoitoa (CART).

KOHORTTI 2, 4, 5, 6, 7:

• Aiemmat autoimmuunisairaudet tai aiemmat luuytimen tai elinsiirrot, jotka edellyttävät immunosuppressiivista hoitoa.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
• Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla annoksilla, jotka ovat yhtä suuria tai suurempia kuin 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavia tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän kuluessa tutkimukseen sisällyttämisestä.
• Elävien rokotteiden antaminen 4 viikon kuluessa tutkimukseen sisällyttämisestä. Huomautus: jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat tutkimuslääkettä (-aineita) ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Aiempi hoito anti-CTLA4-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistuvilla aineilla.

KOHORTTI 3

• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (esim. keuhkotulehdus tai keuhkofibroosi) tai näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta rintakehän CT-kuvauksessa.
• Magnesium LNL:n alapuolella.
• Aikaisempi hoito EGFR-estäjillä.