Präoperative gezielte Behandlungen bei molekular selektiertem, resezierbarem Darmkrebs (UNICORN)
Window-of-Opportunity-Umbrella-Plattform-Studie mit kurzzeitigen präoperativen gezielten Behandlungen bei Patienten mit molekular selektiertem und resezierbarem primärem Darmkrebs: die UNICORN-Studie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Patienten mit histologisch bestätigtem, nicht metastasiertem, radiologisch als cT3-4 eingestuftem Dickdarmkrebs, die für eine Radikaloperation geeignet sind, werden mit dem Ziel eines zentralen molekularen Vorscreenings mittels Next-Generation-Sequenzierung, HER2-IHC +/- HER2-Silber-in-situ-Hybridisierung und MMR-Protein-IHC untersucht um das Vorhandensein ausgewählter zielgerichteter molekularer Profile/Veränderungen zu identifizieren. Immer wenn ein vorab festgelegtes molekulares Profil/eine vorher festgelegte Veränderung festgestellt wird, kommt der Patient für die entsprechende Kohorte in Frage und erhält nach der Aufnahme eine spezifische kurzzeitige präoperative zielgerichtete Behandlung.
Insgesamt 14 Patienten werden in jede vorab festgelegte molekular identifizierte Kohorte aufgenommen, gemäß der Überprüfung eines vom Sponsor eingerichteten Molecular Tumor Board, das die auftretenden und gleichzeitig auftretenden molekularen Veränderungen spezifisch bewertet.
Kohorte 1 – Patienten mit pMMR/MSS-Status und HER2-Überexpression/-Amplifikation erhalten an Tag 1 das gegen HER2 gerichtete ADC Trastuzumab-Deruxtecan 5,4 mg/kg i.v.
Kohorte 2 – Patienten mit POLE/D1-Mutation mit ultramutiertem Status (>100 Mut/Megabase) erhalten den monoklonalen Anti-PDL-1-Antikörper Durvalumab 1500 mg IV am Tag 1.
Kohorte 3 – Patienten mit EGFR-abhängigem Tumor (pMMR/MSS-Status, RAS- und BRAF-Wildtyp-Status, PRESSING-negativer Status und linksseitiger Primärkrebs) erhalten an den Tagen 1 und 15 den Anti-EGFR-Wirkstoff Panitumumab 6 mg/kg i.v .
Kohorte 4 – Patienten mit pMMR/MSS-Status und ohne HER2-Überexpression/-Amplifikation, ohne pathogene Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status erhalten den Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg am Tag 1.
Kohorte 5 (wird sequenziell nach Abschluss von Kohorte 4 eröffnet) – Patienten mit pMMR/MSS-Status und ohne HER2-Überexpression/Amplifikation, ohne pathogene Mutation der POLE/D1-Korrekturdomäne in Verbindung mit ultramutiertem Status erhalten das Anti -CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1 plus Anti-PD-1-Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15.
Kohorte 6 – Patienten mit dMMR/MSI-H-Status und ohne pathogene Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status erhalten den Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg am Tag 1.
Kohorte 7 (wird sequenziell nach Abschluss von Kohorte 6 eröffnet) – Patienten mit dMMR/MSI-H-Status und ohne pathogene Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status erhalten den Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1 plus das Anti-PD-1-Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15.
Nach Erhalt der vorab festgelegten Studienbehandlung werden die Patienten am Tag 35 +/- 5 Tage einer radikalen Operation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Standard-Chemotherapie gemäß nationalen und internationalen Leitlinien und gemäß der Empfehlung eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. Baseline-Bewertungen umfassen radiologische Bildgebung (Brust-Bauch-Becken-CT-Scan mit Kontrastmittel oder Abdomen-MRT mit Kontrastmittel plus Thorax-CT ohne Kontrastmittel, falls indiziert, Becken-MRT obligatorisch bei Rektumkarzinom und 18-FDG-PET-Scan, falls klinisch indiziert). Eine Neubewertung des Tumors wird unmittelbar vor der Operation in Woche 4-5 durchgeführt. Sicherheitsbewertungen umfassen die Überwachung unerwünschter Ereignisse, klinische Labortests (Chemie, Hämatologie, Gerinnung und Urinanalyse), Vitalfunktionen, körperliche Untersuchungen und EKG, sofern zutreffend.
Die Analyse der gesundheitsversorgungsbezogenen Lebensqualität erfolgt dank der Verwaltung von Fragebögen zu den von Patienten gemeldeten Ergebnissen (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29, Euro QoL EQ-5D-5L) zu Studienbeginn, während der präoperativen Behandlung und bei Neuinszenierung.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Filippo Pietrantonio, MD
- Telefonnummer: +39 0223903807
- E-Mail: filippo.pietrantonio@istitutotumori.mi.it
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Federica Palermo
- Telefonnummer: +39 0223903835
- E-Mail: unicornstudy@istitutotumori.mi.it
Studienorte
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Lombardia/MI
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Milan, Lombardia/MI, Italien, 20133
- Rekrutierung
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
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Kontakt:
- Filippo Pietrantonio, MD
- Telefonnummer: +39 0223903807
- E-Mail: filippo.pietrantonio@istitutotumori.mi.it
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Kontakt:
- Federica Palermo
- Telefonnummer: +39 0223903835
- E-Mail: unicornstudy@istitutotumori.mi.it
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Allgemeine Einschlusskriterien
- Stellen Sie eine unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung bereit.
- Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
- ECOG PS von 0 und 1.
- Histologisch bestätigtes Kolorektalkarzinom-Adenokarzinom, das gemäß multidisziplinärer Teambeurteilung als anfänglich resezierbar beurteilt wird, mit elektiver Operation, die auf radikale Absicht mit R0-Margen abzielt.
- Radiologisches Stadium cT3-4, N0-2, M0 mittels Computertomographie (CT) wie in der zulassungsrelevanten FOxTROT-Studie.
Patienten mit Rektumkarzinomkandidaten für eine R0-Resektion, die keine präoperative Strahlentherapie benötigen, basierend auf einer multidisziplinären Teambeurteilung, mit den folgenden Merkmalen in hochauflösender Dünnschicht (3 mm) kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie (MRT):
- ≤ T3a definiert im MRT (periviszerale Fettinfiltration <2 mm) und klinisches N0
- Oberes Medium, definiert als Tumore mit einem distalen Rand ≥ 5 cm vom Analrand entfernt.
- Keine Invasion der mesorektalen Faszie, definiert als Abstand ≥ 1 mm zwischen Tumor und mesorektaler Faszie.
- Kann genügend archivierte FFPE-Tumorproben bereitstellen, die bereits aus ersten diagnostischen Verfahren zum Zweck des molekularen Vorscreenings verfügbar sind.
- Vorhandensein eines der ausgewählten molekularen Profile/Veränderungen nach zentralem Vorscreening und notwendig für die Zuordnung zu einer passenden Behandlungskohorte.
- Keine vorherige systemische Behandlung von Darmkrebs oder neoadjuvante Strahlentherapie von Rektumkrebs.
- Angemessene Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL)
- Angemessene Nierenfunktion, gekennzeichnet durch Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min beim Screening.
- Angemessene Leberfunktion (Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN und < 2 mg/dl. Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel von 1,5 × ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN beträgt; Alaninaminotransferase und/oder Aspartataminotransferase ≤ 2,5 × ULN).
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Baseline-Besuch einen negativen Blut-Schwangerschaftstest haben. Für diese Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter als alle Frauen nach der Pubertät definiert, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 12 Monaten in der Postmenopause, sind chirurgisch steril oder sexuell inaktiv. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung jedoch unzureichend.
- Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, eine Schwangerschaft während der Studie und bis zu einem bestimmten Zeitintervall nach der letzten Studienbehandlung zu vermeiden: 7 Monate für weibliche und 4 für männliche Patienten nach der letzten Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan, 3 Monate für Durvalumab, Botensilimab und Balstilimab und 2 Monate für Panitumumab. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, eine vom Prüfarzt genehmigte angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (Barriere-Verhütungsmaßnahme oder orale Kontrazeption).
- Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
Spezifische Einschlusskriterien für jede Kohorte
Kohorte 1: pMMR/MSS-Status und HER2-positiver Status und LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor Studienaufnahme, international normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielle Thromboplastin oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN
Kohorte 2: Korrekturgelesene Domänenmutationen in POLE oder POLD1 im Zusammenhang mit ultra-mutiertem Status, d. h. Tumormutationslast > 100 Mut/Mb.
Kohorte 3: pMMR/MSS-Status und Wildtyp-Status für RAS und BRAF, Fehlen molekularer Prädiktoren für Resistenz (PRESSING-Panel negativ), linksseitiger und rektaler primärer Tumorort, gemäß dem spezifischen Einschlusskriterium für rektale Tumore.
Kohorte 4: pMMR/MSS-Status und Fehlen einer HER2-Überexpression/Amplifikation, Fehlen einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status.
Kohorte 5: pMMR/MSS-Status und Fehlen von HER2-Überexpression/Amplifikation, Fehlen von pathogener Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status.
Kohorte 6: dMMR/MSI-H-Status und Fehlen einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status.
Kohorte 7: dMMR/MSI-H-Status und Fehlen einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit ultramutiertem Status.
Ausschlusskriterien:
Allgemeine Ausschlusskriterien
- Fernmetastasen an beliebiger Stelle, definiert durch Negativität der kontrastverstärkten Computertomographie (CT) von Brust/Abdomen/Becken.
- Risikokriterien für eine obstruktive Erkrankung bei Radiologie oder Endoskopie, wie in der zulassungsrelevanten FOxTROT-Studie definiert.
- Notwendigkeit einer neoadjuvanten Bestrahlung oder Radiochemotherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom.
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament der zugeordneten Kohorte oder gegen seine Hilfsstoffe oder gegen Medikamente derselben Medikamentenklasse.
- Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt.
- Beeinträchtigte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden: akuter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stent) ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung; symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (d. h. Grad 2 oder höher), Anamnese oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.
- Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
- Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) kommen nur im Falle einer negativen HBV-DNA in Frage. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
- Andere schwere akute oder chronische Krankheiten, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Studie machen würden.
- Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung verbieten und die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
- Frauen in Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter oder sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während des gesamten Studienzeitraums eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
- Verwendung von nicht zugelassenen Drogen.
Spezifische Ausschlusskriterien für jede Kohorte:
Kohorte 1:
- Vorherige Behandlung mit einem DXd-haltigen ADC oder einem Anti-HER2-Mittel.
- Hat LVEF < 50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
- Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder wenn der Verdacht auf ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann. (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.).
- Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw .).
- Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen, bei denen zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder ein Verdacht darauf besteht.
- Vorherige Pneumonektomie.
- Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen könnten.
- Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung/Einschreibung, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV), Probanden mit Troponinwerten über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert), und ohne myokardiale Symptome, sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Beratung erhalten, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
- Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-EKGs.
- Ein Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert.
Kohorte 2, 4, 5, 6, 7:
- Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Knochenmark- oder Organtransplantationen, die eine immunsuppressive Therapie erfordern.
- Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
- Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden in Dosen von mindestens 10 mg Prednison oder Äquivalenten pro Tag oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erfordert.
- Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie die Studienmedikation(en) erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en).
- Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
Kohorte 3
- Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. Pneumonitis oder Lungenfibrose) oder Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung bei Ausgangs-CT des Brustkorbs.
- Magnesium unterhalb der LNL.
- Vorbehandlung mit einem EGFR-Hemmer.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte 1: HER2-positiv
Patienten, die aufgrund des Vorhandenseins von pMMR/MSS-Status und HER2-Überexpression/-Amplifikation, definiert als HER2 IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+, ausgewählt wurden, erhalten an Tag 1 das gegen HER2 gerichtete ADC Trastuzumab-Deruxtecan 5,4 mg/kg i.v. Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Trastuzumab-Deruxtecan 5,4 mg/kg i.v. an Tag 1
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Experimental: Kohorte 2: POLE/D1 mutiert mit ultramutiertem Status (>100 Mut/Megabase)
Patienten, die aufgrund des Vorliegens einer pathogenen POLE/D1-Mutation in der Korrekturlesedomäne in Verbindung mit einem ultramutierten Status ausgewählt wurden, erhalten eine kurzzeitige präoperative Immuntherapiebehandlung mit dem monoklonalen Anti-PDL-1-Antikörper Durvalumab 1500 mg IV am Tag 1. Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Durvalumab 1500 mg i.v. an Tag 1
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Experimental: Kohorte 3: EGFR-abhängig
Patienten, die aufgrund des Vorhandenseins von pMMR/MSS-Status, RAS- und BRAF-Wildtyp-Status, PRESSING-Negativstatus und linksseitigem Primärkrebs ausgewählt wurden, erhalten an den Tagen 1 und 15 eine Behandlung mit dem Anti-EGFR-Wirkstoff Panitumumab 6 mg/kg IV. Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Panitumumab 6 mg/kg i.v. an den Tagen 1 und 15
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Experimental: Kohorte 4: pMMR/MSS-Status
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines pMMR/MSS-Status und des Fehlens einer HER2-Überexpression/Amplifikation, des Fehlens einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit einem ultramutierten Status ausgewählt wurden, erhalten eine kurzzeitige präoperative Behandlung mit dem Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg am Tag 1. Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1
Botensilimab in der Dosis von 75 mg, intravenös am Tag 1
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Experimental: Kohorte 5: pMMR/MSS-Status
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines pMMR/MSS-Status und des Fehlens einer HER2-Überexpression/-Amplifikation, des Fehlens einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit einem ultramutierten Status ausgewählt wurden, erhalten eine kurzzeitige präoperative Behandlung mit dem Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1 plus das Anti-PD-1-Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15 Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1
Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15
Botensilimab in der Dosis von 75 mg, intravenös am Tag 1
balstilimab in der Dosis von 240 mg, IV an den Tagen 1, 15, 29 und 43
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Experimental: Kohorte 6: dMMR/MSI-H-Status
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines dMMR/MSI-H-Status und des Fehlens einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne im Zusammenhang mit einem ultramutierten Status ausgewählt wurden, erhalten eine kurzzeitige präoperative Behandlung mit dem Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg Tag 1. Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1
Botensilimab in der Dosis von 75 mg, intravenös am Tag 1
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Experimental: Kohorte 7: dMMR/MSI-H-Status
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines dMMR/MSI-H-Status und des Fehlens einer pathogenen Mutation der POLE/D1-Proof-Read-Domäne in Verbindung mit einem ultramutierten Status ausgewählt wurden, erhalten eine kurzzeitige präoperative Behandlung mit dem Anti-CTLA4-Antikörper Botensilimab 1 mg/kg Tag 1 plus das Anti-PD-1-Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15. Nach Erhalt der kurzzeitigen präoperativen Behandlung werden die Patienten einer radikalen Standardoperation unterzogen. Nach der Operation erhalten die Patienten eine adjuvante Chemotherapie nach nationalen und internationalen Leitlinien und nach Vorschlag eines zentralen multidisziplinären Teams. Anschließend wird gemäß den örtlichen Richtlinien mit der standardmäßigen Nachsorge begonnen. |
Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1
Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15
Botensilimab in der Dosis von 75 mg, intravenös am Tag 1
balstilimab in der Dosis von 240 mg, IV an den Tagen 1, 15, 29 und 43
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Experimental: Kohorte 8: KRAS G12C mutiert
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines pMMR/MSS-Status und einer KRAS-G12C-Mutation ausgewählt wurden, erhalten eine kurze präoperative gezielte Behandlung mit dem KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib 960 mg oral einmal täglich vom 1. bis zum 28. Tag plus dem EGFR-Inhibitor Panitumumab 6 mg/kg i.v Tage 1 und 15.
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Panitumumab 6 mg/kg i.v. an den Tagen 1 und 15
Sotorasib 960 mg oral einmal täglich vom 1. bis zum 28. Tag
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Experimental: Kohorte 9: PMMR/MSS -Status
Patienten, die für das Vorhandensein eines PMMR/MSS-Status ausgewählt wurden, fehlt keine HER2-Überexpression/-verstärkung, das Fehlen einer pathogenen Mutation des Pole/D1-Proof-Les-Domänens, die mit dem ultra-mutierten Status und der Abwesenheit des Kras G12C-Status im Zusammenhang mit der präoperativen Kurz- und Wirkungs-Agent-VORBIPIPRRANT assoziiert ist.
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Vorbipiprant 90 mg orales Gebot von Tag 1 bis 28
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Experimental: Kohorte 10: PMMR/MSS -Status
Patients selected for the presence of pMMR/MSS status, absence of HER2 overexpression/amplification, absence of POLE/D1 proof-read domain pathogenic mutation associated with ultra-mutated status and absence of KRAS G12C status will receive a short-course preoperative targeted treatment with the anti-EP4 agent vorbipiprant plus the anti PD-1 antibody nivolumab.
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Vorbipiprant 90 mg orales Gebot von Tag 1 bis 28
240 mg IV an den Tagen 1 und 15
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Experimental: Kohorte 11: Linksseitig hyperselektiert unabhängig von MET
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines pMMR/MSS-Status, eines RAS- und BRAF-Wildtyp-Status, PRESSING-Negativität, jedoch unabhängig vom MET-Status und eines linksseitigen Primärtumors ausgewählt wurden, erhalten eine Behandlung mit dem anti-EGFR/MET-bispezifischen Antikörper Amivantamab 1600 mg (2240 mg bei einem Körpergewicht ≥ 80 kg) subkutan an den Tagen 1, 8, 15 und 22.
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Amivantamab in der Dosis von 1600 mg (2240 mg bei einem Körpergewicht ≥ 80 kg), subkutan, an den Tagen 1, 8, 15 und 22
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Experimental: Kohorte 12: Rechtsseitig hyperselektiert unabhängig von MET
Patienten, die aufgrund des Vorhandenseins eines pMMR/MSS-Status, eines RAS- und BRAF-Wildtyp-Status, einer PRESSING-Negativität, jedoch unabhängig vom MET-Status und einem rechtsseitigen Primärtumor ausgewählt wurden, erhalten eine Behandlung mit dem anti-EGFR/MET-bispezifischen Antikörper Amivantamab 1600 mg (2240 mg bei einem Körpergewicht ≥ 80 kg) subkutan an den Tagen 1, 8, 15 und 22.
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Amivantamab in der Dosis von 1600 mg (2240 mg bei einem Körpergewicht ≥ 80 kg), subkutan, an den Tagen 1, 8, 15 und 22
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Experimental: UNICORN Teil II (NEO-UNICORN) - Kohorte 1
Patienten, die aufgrund des Vorliegens eines pMMR/MSS-Status und des Fehlens einer HER-2-Überexpression/-Amplifikation, des Fehlens einer pathogenen Mutation in der POLE/D1-Proofreading-Domäne im Zusammenhang mit einem ultramutierten Status und des Fehlens eines KRAS G12C-mutierten Status ausgewählt wurden, erhalten eine 2-monatige neoadjuvante Behandlung mit dem Anti-CTLA-4-Wirkstoff Botensilimab, intravenös, in einer Dosis von 75 mg am Tag 1 und dem Anti-PD-1-Wirkstoff Balstilimab, intravenös, in einer Dosis von 240 mg an den Tagen 1, 15, 29 und 43.
Patienten mit Tumorcharakteristika einer EGFR-Abhängigkeit (unabhängig von MET) kommen für Kohorte 1 von UNICORN Teil 2 nur nach Abschluss von Kohorte 11 oder 12 (abhängig von der Primärtumorlokalisation) und nach Rücksprache mit dem Sponsor in Frage.
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Botensilimab 1 mg/kg an Tag 1
Balstilimab 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15
Botensilimab in der Dosis von 75 mg, intravenös am Tag 1
balstilimab in der Dosis von 240 mg, IV an den Tagen 1, 15, 29 und 43
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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große pathologische Ansprechrate
Zeitfenster: 5 Wochen
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Prozentsatz der Patienten, relativ zur Gesamtzahl der aufgenommenen Probanden in der Intention-to-treat-Population für jede Kohorte, die eine pathologische vollständige Remission (pCR) erreichen, definiert als 0 oder weniger lebensfähiger Resttumor sowohl im Primärtumorbett als auch in den Lymphknoten , oder Major Response (pMR), definiert als 10 % oder weniger lebensfähiger Resttumor, gemäß zentraler pathologischer Überprüfung in jeder Kohorte.
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5 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Behandlungssicherheit
Zeitfenster: 5 Wochen
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Inzidenz von UE (einschließlich SUE) in jeder Kohorte während der kurzzeitigen präoperativen Behandlung, bewertet gemäß den Common Toxicity Criteria Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI-CTCAE v5.0).
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5 Wochen
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Gesamttoxizitätsrate
Zeitfenster: 5 Wochen
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Prozentsatz der Patienten im Verhältnis zur Gesamtzahl der aufgenommenen Probanden jeder Kohorte, bei denen während der kurzzeitigen präoperativen Behandlung gemäß NCI-CTCAE v5.0 AE jeglichen Grades auftraten
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5 Wochen
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G3/4 Toxizitätsrate
Zeitfenster: 5 Wochen
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Prozentsatz der Patienten im Verhältnis zur Gesamtzahl der in jede Kohorte aufgenommenen Probanden, bei denen während der kurzzeitigen präoperativen Behandlung gemäß NCI-CTCAE v5.0 ein bestimmtes unerwünschtes Ereignis des Grades 3/4 auftrat.
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5 Wochen
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Chirurgische Sterblichkeit
Zeitfenster: 10 Wochen
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die Inzidenz von Todesfällen innerhalb von 30 Tagen nach der Operation in jeder Kohorte
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10 Wochen
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Chirurgische Morbidität
Zeitfenster: 10 Wochen
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die Inzidenz einer neu auftretenden vorübergehenden oder dauerhaften Behinderung, die innerhalb von 30 Tagen nach der Operation in jeder Kohorte beobachtet wurde
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10 Wochen
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Chirurgische Komplikationen
Zeitfenster: 18 Wochen
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Chirurgische Komplikationen, die gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation chirurgischer Komplikationen eingestuft und bis zu 90 Tage nach der Operation bewertet werden
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18 Wochen
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Lebensqualität - PRO EORTC-QLQ-C30
Zeitfenster: 5 Wochen
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Die Lebensqualität wird durch das PRO-Instrument (Patient Reported Outcomes) bewertet.
EORTC QLQ-C30 Für die Fragen 1-28 von EORTC QLQ-C30 wird eine 4-Punkte-Skala verwendet.
Es werden Noten von 1 bis 4 vergeben: 1 („überhaupt nicht“), 2 („ein wenig“), 3 („ziemlich“) und 4 („sehr viel“).
Halbe Punkte sind nicht erlaubt.
Die Reichweite ist 3.
Für die Rohpunktzahl wird angenommen, dass weniger Punkte ein besseres Ergebnis haben.
Für die Fragen 29 und 30 von EORTC QLQ-C30 wird eine 7-Punkte-Skala verwendet.
Es punktet von 1 bis 7: 1 („sehr schlecht“) bis 7 („ausgezeichnet“).
Halbe Punkte sind nicht erlaubt.
Die Reichweite beträgt 6.
Zunächst muss der Rohscore mit Mittelwerten berechnet werden.
Danach wird eine lineare Transformation durchgeführt, um vergleichbar zu sein.
Mehr Punkte gelten als besseres Ergebnis.
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5 Wochen
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Lebensqualität - PRO EORTC-QLQ-CR29
Zeitfenster: 5 Wochen
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Die Lebensqualität wird durch das PRO-Instrument (Patient Reported Outcomes) bewertet. EORTC QLQ-CR29. Für die Fragen 31-59 von EORTC QLQ-CR29 wird eine 4-Punkte-Skala verwendet. Es werden Noten von 1 bis 4 vergeben: 1 („überhaupt nicht“), 2 („ein wenig“), 3 („ziemlich“) und 4 („sehr viel“). Halbe Punkte sind nicht erlaubt. Die Reichweite ist 3. Für die Rohpunktzahl wird angenommen, dass weniger Punkte ein besseres Ergebnis haben. |
5 Wochen
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Lebensqualität - PRO EuroQol EQ-5D-5L
Zeitfenster: 5 Wochen
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Die Lebensqualität wird durch das PRO-Instrument (Patient Reported Outcomes) bewertet.
EuroQol EQ-5D-5L.
Der EQ-5D-5L verwendet für die ersten 5 Fragen qualitative Multiple-Choice-Antworten ohne Skalierung.
Bei den letzten Fragen zeigt eine Punktzahl von 0 bis 100 vom schlechtesten zum besten Ergebnis.
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5 Wochen
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Veränderungen der systemischen Immunität
Zeitfenster: 5 Wochen
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definiert durch die Längsschnittanalyse der Subpopulationen des peripheren Blutes, einschließlich myeloider Zellen (einschließlich myeloider Suppressorzellen), CD8+- und CD4+-T-Lymphozyten (einschließlich regulatorischer T- und Th17-Zellen), ihrer Proliferation und ihres Aktivierungs-/Erschöpfungszustands, die zu verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt wurden multiparametrische Zytometrie
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5 Wochen
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Korrelation von pCR/pMR mit ctDNA-Mutationsprofilen
Zeitfenster: 5 Wochen
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Die Korrelation von pCR/pMR mit ctDNA-Mutationsprofilen und ihre Clearance nach der spezifischen kurzzeitigen präoperativen gezielten Behandlung wird durch die Verwendung von ultratiefer Sequenzierung des gesamten Exoms mit eindeutigen molekularen Identifikatoren bewertet, um das Vorhandensein von ctDNA in Längsschnittproben mit hoher Genauigkeit zu bewerten flüssige Biopsien.
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5 Wochen
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radiogenomische oder radiomische Signaturen
Zeitfenster: 5 Wochen
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Um den prognostischen und/oder prädiktiven Einfluss von radiogenomischen oder radiomischen Signaturen in bestimmten molekularen Untergruppen zu untersuchen, wird die Basisbildgebung analysiert, um spezifische molekulare Profile bei allen vorgescreenten Patienten vorherzusagen, während die übereinstimmende Bildgebung vor und nach der Behandlung analysiert wird um die Tumorheterogenität und das pathologische Ansprechen in jeder Kohorte vorherzusagen.
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5 Wochen
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Mikrobiota
Zeitfenster: 5 Wochen
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Der prognostische und/oder prädiktive Wert von Mikrobiota in bestimmten molekularen Untergruppen wird definiert, indem die Zusammensetzung des Darmmikrobioms in Stuhlproben untersucht wird, die vor dem Screening und am Ende der kurzzeitigen präoperativen Behandlung gesammelt wurden, und ihre Auswirkungen auf die Ergebnisse von Populationen von molekularem Interesse und ihr Einfluss auf die lokalen und systemischen Immunantworten auf spezifische kurzzeitige präoperative Behandlungen in jeder Kohorte.
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5 Wochen
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: 36 Monate
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Zeit von der Einschreibung bis zur ersten Dokumentation des Wiederauftretens der Krankheit oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
DFS wird am Datum des letzten Nachsorgebesuchs zensiert, der das Fehlen einer Krankheit für Patienten dokumentiert, die zum Zeitpunkt der Analyse am Leben, in der Studie und krankheitsfrei sind.
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36 Monate
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 36 Monate
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Das Gesamtüberleben wird als die Zeit von der Aufnahme bis zum Tod aus beliebigen Gründen definiert.
Für Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben waren, wird die OS-Zeit zum letzten Datum zensiert, an dem bekannt war, dass die Patienten am Leben waren.
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36 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Filippo Pietrantonio, MD, Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen
- Darmerkrankungen
- Gastrointestinale Neubildungen
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Darmtumoren
- Rektale Erkrankungen
- Darmerkrankungen
- Kolorektale Neubildungen
- Aminosäuren, Peptide und Proteine
- Proteine
- Antikörper, monoklonal, humanisiert
- Antikörper, monoklonal
- Antikörper
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- Immunoproteine
- Blutproteine
- Serumglobuline
- Globuline
- Nivolumab
- Panitumab
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- Amivantamab
- Trastuzumab Deruxtcan
- Sotorasib
- Balstilimab
Andere Studien-ID-Nummern
- UNICORN
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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