Traitements ciblés préopératoires du cancer colorectal résécable moléculairement sélectionné (UNICORN)

Critère d'intégration:

Critères généraux d'inclusion

• Fournir un document de consentement éclairé signé et daté.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• ECOG PS de 0 et 1.
• Adénocarcinome de cancer colorectal confirmé histologiquement et jugé initialement résécable avec une chirurgie élective à visée radicale avec des marges R0 selon l'évaluation de l'équipe multidisciplinaire.
• Stade radiologique cT3-4, N0-2, M0 en utilisant la tomodensitométrie (TDM) comme dans l'étude pivot FOxTROT.

• Patients atteints d'un cancer du rectum candidats à une résection R0, ne nécessitant pas de radiothérapie préopératoire sur la base d'une évaluation par une équipe multidisciplinaire, présentant les caractéristiques suivantes à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute résolution en coupe mince (3 mm) :

  • ≤ T3a défini à l'IRM (infiltration graisseuse périviscérale <2 mm) et clinique N0
  • Haut-moyen, défini comme des tumeurs avec une marge distale ≥ 5 cm de la marge anale.
  • Absence d'envahissement du fascia mésorectal, défini comme une distance ≥ 1 mm entre la tumeur et le fascia mésorectal.
• Capable de fournir suffisamment d'échantillons tumoraux FFPE archivés déjà disponibles à partir des procédures de diagnostic initiales à des fins de présélection moléculaire.
• Présence de l'un des profils/altérations moléculaires sélectionnés après présélection centrale et nécessaire pour l'attribution à une cohorte de traitement correspondante.
• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer colorectal ni radiothérapie néoadjuvante pour le cancer du rectum.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/L ; hémoglobine ≥ 9,0 g/dL)
• Fonction rénale adéquate caractérisée par une créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou calculée par la formule de Cockroft-Gault ou une clairance de la créatinine directement mesurée ≥ 50 mL/min lors du dépistage.
• Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN et < 2 mg/dL. Remarque : Les patients qui ont un taux de bilirubine totale de 1,5 × LSN seront autorisés si leur taux de bilirubine indirecte est ≤ 1,5 × LSN ; Alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase ≤ 2,5 × LSN).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la visite de référence. Pour cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, à moins qu'elles ne soient ménopausées depuis au moins 12 mois, qu'elles soient chirurgicalement stériles ou qu'elles soient sexuellement inactives. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.
• Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à éviter une grossesse pendant l'essai et jusqu'à un intervalle de temps spécifique après le dernier traitement d'essai : 7 mois pour les femmes et 4 pour les hommes après la dernière dose de trastuzumab-deruxtecan, 3 mois pour le durvalumab, le botensilimab et le balstilimab et 2 mois pour le panitumumab. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent donc être disposés à utiliser une contraception adéquate approuvée par l'investigateur (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale).
• Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critères d'inclusion spécifiques pour chaque cohorte

COHORTE 1 : statut pMMR/MSS et statut HER2 positif et FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l'inscription, rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle ou de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LSN

COHORTE 2 : Relecture des mutations du domaine dans POLE ou POLD1 associées à un statut ultra-muté, c'est-à-dire une charge mutationnelle tumorale > 100 Mut/Mb.

COHORTE 3 : statut pMMR/MSS et statut de type sauvage pour RAS et BRAF, absence de prédicteurs moléculaires de résistance (panel PRESSING négatif), localisation tumorale primitive gauche et rectale, selon le critère d'inclusion spécifique concernant les tumeurs rectales.

COHORTE 4 : statut pMMR/MSS et absence de surexpression/amplification de HER2, absence de mutation pathogène du domaine de relecture POLE/D1 associée à un statut ultra-muté.

COHORTE 5 : statut pMMR/MSS et absence de surexpression/amplification de HER2, absence de mutation pathogène du domaine de relecture POLE/D1 associée à un statut ultra-muté.

COHORTE 6 : statut dMMR/MSI-H et absence de mutation pathogène du domaine de relecture POLE/D1 associée au statut ultra-muté.

COHORTE 7 : statut dMMR/MSI-H et absence de mutation pathogène du domaine de relecture POLE/D1 associée au statut ultra-muté.

Critère d'exclusion:

Critères généraux d'exclusion

• Métastases à distance sur n'importe quel site, telles que définies par la négativité de la tomodensitométrie (TDM) thoracique / abdominale / pelvienne avec contraste.
• Critères de risque de maladie obstructive à la radiologie ou à l'endoscopie tels que définis dans l'étude pivot FOxTROT.
• Nécessité de recevoir une radiothérapie ou une chimioradiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints d'un cancer du rectum.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament à l'étude de la cohorte assignée ou à ses excipients ou à des médicaments appartenant à la même classe de médicaments.
• Malignité antérieure ou concomitante dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude.
• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants : antécédents d'infarctus aigu du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou stenting) ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique (c'est-à-dire grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de conduction ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique.
• Antécédents connus d'infection par le VIH.
• Infection active, y compris tuberculose, hépatite B, hépatite C. Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) ne sont éligibles qu'en cas de négativité de l'ADN du VHB. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Autres maladies aiguës ou chroniques graves qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, feraient du patient un candidat inapproprié pour l'étude.
• Toute affection psychiatrique qui empêcherait de comprendre ou de donner un consentement éclairé et qui limiterait le respect des exigences du procès.
• Femmes en état de grossesse ou d'allaitement. Femmes en âge de procréer ou hommes sexuellement actifs qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant toute la période d'étude.
• Utilisation de toute drogue interdite.

Critères d'exclusion spécifiques pour chaque cohorte :

COHORTE 1 :

• Traitement antérieur avec un ADC contenant du DXd ou tout agent anti-HER2.
• A FEVG < 50 % dans les 28 jours précédant l'inscription.
• A des antécédents de PID / pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, a une PID / pneumonie actuelle ou une suspicion de PID / pneumonie ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage. (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.).
• Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc. .).
• Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire pour lequel une atteinte pulmonaire est documentée ou soupçonnée au moment du dépistage.
• Pneumectomie antérieure.
• Souffre de toxicomanie ou de toute autre condition médicale pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
• Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation/inscription, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II à IV de la New York Heart Association), sujets présentant des taux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant), et sans aucun symptôme lié au myocarde, devrait avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un infarctus du myocarde.
• Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage en trois exemplaires à 12 dérivations.
• Un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique qui nécessite un drainage, un shunt péritonéal ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée et sans cellules (CART).

COHORTE 2, 4, 5, 6, 7 :

• Antécédents de maladies auto-immunes ou antécédents de greffe de moelle osseuse ou d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Toute affection nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes à des doses égales ou supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou équivalents, ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inclusion dans l'étude.
• Administration de vaccins vivants dans les 4 semaines suivant l'inclusion dans l'étude. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le ou les médicaments à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie.

COHORTE 3

• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par ex. pneumonie ou fibrose pulmonaire) ou preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle sur le scanner thoracique de base.
• Magnésium sous le LNL.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'EGFR.