Предоперационное целевое лечение при молекулярно-селективном резектабельном колоректальном раке (UNICORN)

Критерии включения:

Общие критерии включения

• Предоставьте подписанный и датированный документ информированного согласия.
• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
• ECOG PS 0 и 1.
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома колоректального рака, которая оценивается как первично операбельная при плановой хирургии, направленной на радикальное намерение, с полями R0 в соответствии с оценкой междисциплинарной группы.
• Рентгенологическая стадия cT3-4, N0-2, M0 с использованием компьютерной томографии (КТ), как и в опорном исследовании FOXTROT.

• Пациенты с раком прямой кишки, кандидаты на резекцию R0, не требующие предоперационной лучевой терапии на основе оценки междисциплинарной группы, со следующими характеристиками на тонкосрезовой (3 мм) магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением высокого разрешения:

  • ≤ T3a, определяемый на МРТ (инфильтрация перивисцеральной жировой клетчатки <2 мм) и клинический N0
  • Верхне-средний, определяется как опухоль с дистальным краем ≥ 5 см от анального края.
  • Отсутствие инвазии мезоректальной фасции, определяемое как расстояние ≥ 1 мм между опухолью и мезоректальной фасцией.
• Возможность предоставить достаточное количество архивных образцов опухоли FFPE, которые уже доступны после первоначальных диагностических процедур, для предварительного молекулярного скрининга.
• Наличие одного из выбранных молекулярных профилей/изменений после центрального предварительного скрининга, необходимое для включения в когорту подходящего лечения.
• Отсутствие предшествующего системного лечения колоректального рака или неоадъювантной лучевой терапии рака прямой кишки.
• Адекватная функция костного мозга (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л; гемоглобин ≥ 9,0 г/дл)
• Адекватная функция почек, характеризующаяся уровнем креатинина в сыворотке крови ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) или рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта, или клиренсом креатинина, измеренным непосредственно при скрининге, ≥ 50 мл/мин.
• Адекватная функция печени (общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН и < 2 мг/дл. Примечание. Пациенты с уровнем общего билирубина 1,5 × ВГН будут допущены, если их уровень непрямого билирубина ≤ 1,5 × ВГН; Аланинаминотрансфераза и/или аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 × ВГН).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при исходном посещении. В этом исследовании женщинами детородного возраста считаются все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе не менее 12 месяцев, хирургически бесплодны или сексуально неактивны. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.
• Субъекты и их партнеры должны быть готовы избегать беременности во время исследования и до определенного периода времени после последнего пробного лечения: 7 месяцев для женщин и 4 для мужчин после последней дозы трастузумаба-дерукстекана, 3 месяца для дурвалумаба, ботенсилимаба и балстилимаба. и 2 месяца для панитумумаба. Субъекты мужского пола, имеющие партнерш-женщин детородного возраста, и субъекты-женщины детородного возраста должны, следовательно, быть готовы использовать адекватную контрацепцию, одобренную исследователем (барьерная контрацепция или оральная контрацепция).
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Конкретные критерии включения для каждой когорты

КОГОРТА 1: статус pMMR/MSS и HER2-положительный статус и ФВ ЛЖ ≥ 50% в течение 28 дней до включения в исследование, международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН

КОГОРТА 2: Мутации домена корректуры в POLE или POLD1, связанные с ультрамутантным статусом, т.е. мутационная нагрузка опухоли >100 Mut/Mb.

КОГОРТА 3: статус pMMR/MSS и статус дикого типа для RAS и BRAF, отсутствие молекулярных предикторов резистентности (отрицательная панель PRESSING), левосторонняя и ректальная локализация первичной опухоли в соответствии со специфическим критерием включения в отношении ректальных опухолей.

КОГОРТА 4: статус pMMR/MSS и отсутствие сверхэкспрессии/амплификации HER2, отсутствие патогенной мутации корректорного домена POLE/D1, связанной с ультрамутированным статусом.

КОГОРТА 5: статус pMMR/MSS и отсутствие сверхэкспрессии/амплификации HER2, отсутствие патогенной мутации корректорного домена POLE/D1, связанной с ультрамутированным статусом.

КОГОРТА 6: статус dMMR/MSI-H и отсутствие патогенной мутации корректорного домена POLE/D1, связанной с ультрамутированным статусом.

КОГОРТА 7: статус dMMR/MSI-H и отсутствие патогенной мутации домена корректуры POLE/D1, связанной с ультрамутированным статусом.

Критерий исключения:

Общие критерии исключения

• Отдаленные метастазы любой локализации, определяемые по результатам компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза.
• Критерии риска обструктивного заболевания при рентгенологическом или эндоскопическом исследовании, определенные в опорном исследовании FOXTROT.
• Необходимость получения неоадъювантного облучения или химиолучевой терапии у пациентов с раком прямой кишки.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к исследуемому препарату назначенной когорты или к его вспомогательным веществам или к препаратам, принадлежащим к тому же классу препаратов.
• Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование в течение 2 лет после включения в исследование.
• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего: острый инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения; симптоматическая застойная сердечная недостаточность (например, степень 2 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
• Известный анамнез ВИЧ-инфекции.
• Активная инфекция, включая туберкулез, гепатит B, гепатит C. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят только в случае отрицательного результата ДНК HBV. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицателен на РНК ВГС.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неподходящим кандидатом для участия в исследовании.
• Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия и ограничивающее соблюдение требований исследования.
• Женщины в состоянии беременности или лактации. Женщины с детородным потенциалом или сексуально активные мужчины, не желающие использовать адекватную контрацепцию в течение всего периода исследования.
• Использование любых запрещенных препаратов.

Конкретные критерии исключения для каждой когорты:

КОГОРТА 1:

• Предшествующее лечение ADC, содержащим DXd, или любым анти-HER2-агентом.
• ФВ ЛЖ < 50% в течение 28 дней до включения в исследование.
• Имеются в анамнезе (неинфекционные) ИЗЛ/пневмониты, требующие назначения стероидов, имеющие текущие ИЗЛ/пневмониты или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге. (например, легочная эмболия в течение 3 месяцев после включения, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.).
• Легочные интеркуррентные клинически значимые заболевания, включая, но не ограничиваясь, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких [ХОБЛ], рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.) .).
• Любые аутоиммунные заболевания, заболевания соединительной ткани или воспалительные заболевания, при которых во время скрининга задокументировано или подозревается поражение легких.
• Предшествующая пневмонэктомия.
• Злоупотребление психоактивными веществами или любые другие заболевания, которые могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации/зачисления, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), субъекты с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (согласно определению производителя), и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в исследование, чтобы исключить инфаркт миокарда.
• Скорректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения скрининговой ЭКГ в трех повторах в 12 отведениях.
• Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий дренирования, перитонеального шунтирования или бесклеточной и концентрированной реинфузионной терапии асцита (CART).

КОГОРТА 2, 4, 5, 6, 7:

• История аутоиммунных заболеваний или история трансплантации костного мозга или органов, которая требует иммуносупрессивной терапии.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами в дозах, равных или превышающих 10 мг в день преднизона или его эквивалентов, или других иммунодепрессантов в течение 14 дней с момента включения в исследование.
• Введение живых вакцин в течение 4 недель с момента включения в исследование. Примечание: пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого(ых) препарата(ов) и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого(ых) препарата(ов).
• Предварительное лечение терапевтическими антителами против CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, воздействующими на пути.

КОГОРТА 3

• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, пневмонит или легочный фиброз) или признаки интерстициального заболевания легких на базовой КТ грудной клетки.
• Магний ниже LNL.
• Предварительное лечение ингибитором EGFR.