Tratamentos direcionados pré-operatórios em câncer colorretal ressecável selecionado molecularmente (UNICORN)

Critério de inclusão:

Critérios gerais de inclusão

• Forneça um documento de consentimento informado assinado e datado.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
• ECOG PS de 0 e 1.
• Adenocarcinoma de câncer colorretal confirmado histologicamente que é julgado como inicialmente ressecável com cirurgia eletiva visando intenção radical com margens R0 conforme avaliação da equipe multidisciplinar.
• Estágio radiológico cT3-4, N0-2, M0 usando tomografia computadorizada (TC) como no estudo principal FOxTROT.

• Pacientes com câncer retal candidatos à ressecção R0, não necessitando de radioterapia pré-operatória com base na avaliação da equipe multidisciplinar, com as seguintes características na ressonância magnética (RM) com contraste de alta resolução (3 mm):

  • ≤ T3a definido na ressonância magnética (infiltração de gordura perivisceral <2 mm) e N0 clínico
  • Superior-médio, definido como tumores com margem distal ≥ 5 cm da margem anal.
  • Ausência de invasão da fáscia mesorretal, definida como distância ≥ 1 mm entre o tumor e a fáscia mesorretal.
• Capaz de fornecer amostras de tumor FFPE de arquivo suficientes que já estão disponíveis a partir de procedimentos de diagnóstico iniciais para fins de pré-triagem molecular.
• Presença de um dos perfis/alterações moleculares selecionados após a pré-triagem central e necessária para a atribuição a uma coorte de tratamento correspondente.
• Sem tratamento sistêmico prévio para câncer colorretal ou radioterapia neoadjuvante para câncer retal.
• Função adequada da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL)
• Função renal adequada caracterizada por creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou calculada pela fórmula de Cockroft-Gault ou depuração de creatinina medida diretamente ≥ 50 mL/min na triagem.
• Função hepática adequada (bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN e < 2 mg/dL. Observação: pacientes com nível de bilirrubina total de 1,5 × LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for ≤ 1,5 × LSN; Alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase ≤ 2,5 × LSN).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na consulta inicial. Para este ensaio, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 12 meses, sejam cirurgicamente estéreis ou sejam sexualmente inativas. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.
• Os participantes e seus parceiros devem estar dispostos a evitar a gravidez durante o estudo e até um intervalo de tempo específico após o último tratamento do estudo: 7 meses para pacientes do sexo feminino e 4 para pacientes do sexo masculino após a última dose de trastuzumabe-deruxtecano, 3 meses para durvalumabe, botensilimabe e balstilimabe e 2 meses para panitumumabe. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem, portanto, estar dispostos a usar contracepção adequada conforme aprovado pelo investigador (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral).
• Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de inclusão específicos para cada Coorte

COORTE 1: status pMMR/MSS e status HER2-positivo e LVEF ≥ 50% dentro de 28 dias antes da inscrição, razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN

COORTE 2: Mutações de domínio de revisão em POLE ou POLD1 associadas ao estado ultramutado, ou seja, carga mutacional do tumor >100 Mut/Mb.

COORTE 3: status de pMMR/MSS e status de tipo selvagem para RAS e BRAF, ausência de preditores moleculares de resistência (painel PRESSING negativo), localização do tumor primário do lado esquerdo e retal, de acordo com o critério de inclusão específico para tumores retais.

COORTE 4: status de pMMR/MSS e ausência de superexpressão/amplificação de HER2, ausência de mutação patogênica do domínio de leitura de prova POLE/D1 associada ao status de ultramutação.

COORTE 5: status de pMMR/MSS e ausência de superexpressão/amplificação de HER2, ausência de mutação patogênica de domínio de leitura de prova POLE/D1 associada ao status de ultramutação.

COORTE 6: status dMMR/MSI-H e ausência de mutação patogênica do domínio de leitura de prova POLE/D1 associada ao status ultramutado.

COORTE 7: status dMMR/MSI-H e ausência de mutação patogênica do domínio de leitura de prova POLE/D1 associada ao status ultramutado.

Critério de exclusão:

Critérios gerais de exclusão

• Metástases distantes em qualquer local, conforme definido pela negatividade da tomografia computadorizada (TC) com contraste de tórax/abdômen/pelve.
• Critérios de risco para doença obstrutiva em radiologia ou endoscopia, conforme definido no estudo principal FOxTROT.
• Necessidade de receber radiação neoadjuvante ou quimiorradiação em pacientes com câncer retal.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo da coorte designada ou a seus excipientes ou a medicamentos pertencentes à mesma classe de medicamentos.
• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 2 anos da entrada no estudo.
• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes: história de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo; insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ou seja, Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.
• História conhecida de infecção pelo HIV.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis apenas em caso de negatividade do DNA do HBV. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA de HCV.
• Outras doenças agudas ou crônicas graves que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente um candidato inadequado para o estudo.
• Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e que limite a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres em condição de gravidez ou lactação. Mulheres com potencial para engravidar ou homens sexualmente ativos que não desejam usar métodos contraceptivos adequados durante todo o período do estudo.
• Uso de quaisquer drogas proibidas.

Critérios de exclusão específicos para cada Coorte:

COORTE 1:

• Tratamento anterior com um ADC contendo DXd ou qualquer agente anti-HER2.
• Tem FEVE < 50% 28 dias antes da inscrição.
• Tem um histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na Triagem. (por exemplo, embolia pulmonar dentro de 3 meses após a inscrição, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.).
• Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de 3 meses após a inscrição, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc. .).
• Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios em que haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem.
• Pneumonectomia prévia.
• Tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica que possa interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização/inscrição, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (classe II a IV da New York Heart Association), indivíduos com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante), e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, deve ter uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar infarto do miocárdio.
• Prolongamento do intervalo QT (QTcF) corrigido para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações.
• Um derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem, derivação peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART).

COORTE 2, 4, 5, 6, 7:

• História de doenças autoimunes ou história de transplante de medula óssea ou órgão que requeira terapia imunossupressora.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides em doses iguais ou superiores a 10 mg diários de prednisona ou equivalentes ou outras drogas imunossupressoras em até 14 dias a partir da inclusão no estudo.
• Administração de vacinas vivas dentro de 4 semanas a partir da inclusão no estudo. Observação: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o(s) medicamento(s) do estudo e até 30 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias.

COORTE 3

• História de doença pulmonar intersticial (p. pneumonite ou fibrose pulmonar) ou evidência de doença pulmonar intersticial na TC de tórax basal.
• Magnésio abaixo do LNL.
• Tratamento prévio com um inibidor de EGFR.