Przedoperacyjne leczenie celowane w wyselekcjonowanym molekularnie resekcyjnym raku jelita grubego (UNICORN)

Kryteria przyjęcia:

Ogólne kryteria włączenia

• Dostarczyć podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• ECOG PS 0 i 1.
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak jelita grubego, który został wstępnie oceniony jako nadający się do resekcji z planową operacją mającą na celu radykalną intencję z marginesami R0, zgodnie z oceną wielodyscyplinarnego zespołu.
• Stopień zaawansowania radiologicznego cT3-4, N0-2, M0 za pomocą tomografii komputerowej (CT) jak w kluczowym badaniu FOxTROT.

• Pacjenci z rakiem odbytnicy kwalifikujący się do resekcji R0, niewymagający radioterapii przedoperacyjnej na podstawie oceny wielodyscyplinarnego zespołu, z następującą charakterystyką w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) o wysokiej rozdzielczości w cienkich plasterkach (3 mm) ze wzmocnieniem kontrastowym:

  • ≤ T3a określone w MRI (naciek tłuszczu okołotrzewnego <2 mm) i kliniczne N0
  • Upper-medium, zdefiniowane jako guzy z dystalnym marginesem ≥ 5 cm od brzegu odbytu.
  • Brak naciekania powięzi mezorektum, zdefiniowany jako odległość ≥ 1 mm między guzem a powięzią mezorektum.
• Możliwość dostarczenia wystarczającej ilości archiwalnych próbek guza FFPE, które są już dostępne ze wstępnych procedur diagnostycznych do celów wstępnego badania molekularnego.
• Obecność jednego z wybranych profili/zmian molekularnych po centralnym skriningu wstępnym i niezbędna do przydzielenia do odpowiedniej kohorty leczenia.
• Brak wcześniejszego leczenia systemowego raka jelita grubego lub radioterapii neoadjuwantowej raka odbytnicy.
• Właściwa czynność szpiku kostnego (bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l; stężenie hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl)
• Odpowiednia czynność nerek charakteryzująca się stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub obliczonym za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub klirensem kreatyniny mierzonym bezpośrednio w badaniu przesiewowym ≥ 50 ml/min.
• Odpowiednia czynność wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN i < 2 mg/dl. Uwaga: Pacjenci, u których poziom bilirubiny całkowitej wynosi 1,5 × GGN, zostaną dopuszczeni do badania, jeśli poziom bilirubiny pośredniej wynosi ≤ 1,5 × GGN; aminotransferaza alaninowa i/lub aminotransferaza asparaginianowa ≤ 2,5 × GGN).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty wyjściowej. W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy, są chirurgicznie bezpłodne lub nieaktywne seksualnie. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.
• Pacjentki i ich partnerzy muszą wyrazić wolę unikania ciąży podczas badania i do określonego czasu po ostatnim badaniu: 7 miesięcy dla kobiet i 4 miesiące dla mężczyzn po ostatniej dawce trastuzumabu-derukstekanu, 3 miesiące dla durwalumabu, botensilimabu i balstilimabu i 2 miesiące dla panitumumabu. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą zatem być chętni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza (barierowy środek antykoncepcyjny lub doustna antykoncepcja).
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Konkretne kryteria włączenia dla każdej kohorty

KOHORT 1: status pMMR/MSS i status HER2-dodatni oraz LVEF ≥ 50% w ciągu 28 dni przed włączeniem, międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × GGN

KOHORT 2: Sprawdzone mutacje domeny w POLE lub POLD1 związane ze statusem ultramutacji, tj. obciążeniem mutacyjnym nowotworu >100 Mut/Mb.

KOHORT 3: Status pMMR/MSS i status typu dzikiego dla RAS i BRAF, brak molekularnych predyktorów oporności (panel PRESSING negatywny), lokalizacja guza pierwotnego lewostronnego i odbytnicy, zgodnie ze specyficznym kryterium włączenia dotyczącym guzów odbytnicy.

KOHORT 4: status pMMR/MSS i brak nadekspresji/amplifikacji HER2, brak patogennej mutacji domeny POLE/D1 z potwierdzeniem odczytu związanej ze statusem ultramutacji.

KOHORT 5: Status pMMR/MSS i brak nadekspresji/amplifikacji HER2, brak patogennej mutacji domeny POLE/D1 z potwierdzeniem odczytu związanej ze statusem ultramutacji.

KOHORT 6: status dMMR/MSI-H i brak patogennej mutacji domeny POLE/D1 z potwierdzeniem odczytu związanej ze statusem ultramutacji.

KOHORT 7: status dMMR/MSI-H i brak patogennej mutacji domeny POLE/D1 z potwierdzeniem odczytu związanej ze statusem ultramutacji.

Kryteria wyłączenia:

Ogólne kryteria wykluczenia

• Odległe przerzuty w dowolnym miejscu, określone na podstawie negatywnego wyniku tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej/brzucha/miednicy.
• Kryteria ryzyka zatorowania choroby w radiologii lub endoskopii, jak określono w kluczowym badaniu FOxTROT.
• Konieczność zastosowania radioterapii neoadiuwantowej lub chemioradioterapii u pacjentów z rakiem odbytnicy.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badany lek z przydzielonej kohorty lub na jego substancje pomocnicze lub na leki należące do tej samej klasy leków.
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od rozpoczęcia badania.
• Zaburzenia czynności układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych: ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; objawowa zastoinowa niewydolność serca (tj. stopnia 2 lub wyższego), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnej arytmii serca i/lub nieprawidłowości przewodzenia ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego.
• Znana historia zakażenia wirusem HIV.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się wyłącznie w przypadku ujemnego wyniku testu HBV DNA. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe choroby, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim kandydatem do badania.
• Każdy stan psychiczny, który uniemożliwiałby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i który ograniczałby zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji. Kobiety w wieku rozrodczym lub aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres badania.
• Używanie jakichkolwiek niedozwolonych narkotyków.

Konkretne kryteria wykluczenia dla każdej kohorty:

KOHORA 1:

• Wcześniejsze leczenie ADC zawierającym DXd lub jakimkolwiek środkiem anty-HER2.
• Ma LVEF < 50% w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Ma historię (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc, które wymagało sterydów, ma obecne ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc za pomocą obrazowania podczas badań przesiewowych. (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od rejestracji, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], choroba restrykcyjna płuc, wysięk opłucnowy itp.).
• Specyficzne dla płuc współistniejące choroby istotne klinicznie, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od rejestracji, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp. .).
• Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne, w przypadku których udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc w czasie badania przesiewowego.
• Przebyta pneumonektomia.
• Ma nadużywanie substancji lub inne schorzenia, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją/włączeniem, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association), osoby ze stężeniem troponiny powyżej GGN podczas badań przesiewowych (zgodnie z definicją producenta), i bez objawów ze strony mięśnia sercowego, przed włączeniem do badania powinni odbyć konsultację kardiologiczną w celu wykluczenia zawału mięśnia sercowego.
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
• Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy, który wymaga drenażu, przetoki otrzewnej lub bezkomórkowej i skoncentrowanej terapii reinfuzyjnej wodobrzusza (CART).

KOHORA 2, 4, 5, 6, 7:

• Historia chorób autoimmunologicznych lub historia przeszczepu szpiku kostnego lub narządu, która wymaga leczenia immunosupresyjnego.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w dawkach równych lub większych niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważników lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od włączenia do badania.
• Podanie żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku (leków) i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku (leków).
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak.

KOHORA 3

• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie (np. zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc) lub dowód śródmiąższowej choroby płuc w wyjściowym badaniu TK klatki piersiowej.
• Magnez poniżej LNL.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem EGFR.