Præoperative målrettede behandlinger ved molekylært udvalgt resektabel kolorektal cancer (UNICORN)

Inklusionskriterier:

Generelle inklusionskriterier

• Giv et underskrevet og dateret informeret samtykkedokument.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• ECOG PS på 0 og 1.
• Histologisk bekræftet kolorektal cancer adenokarcinom, der er vurderet som initialt resektabelt med elektiv kirurgi rettet mod radikale hensigter med R0 marginer i henhold til multidisciplinær teamvurdering.
• Radiologisk stadie cT3-4, N0-2, M0 ved hjælp af computertomografi (CT) som i det pivotale FOxTROT-studie.

• Patienter med endetarmskræft, der er kandidat til R0-resektion, som ikke kræver præoperativ strålebehandling baseret på multidisciplinær teamvurdering, med følgende karakteristika på højopløsnings tynde skiver (3 mm) kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI):

  • ≤ T3a defineret ved MRI (perivisceral fedtinfiltration <2 mm) og klinisk N0
  • Øvre medium, defineret som tumorer med distal margin ≥ 5 cm fra analkanten.
  • Fravær af invasion af mesorektal fascia, som defineret som en afstand ≥ 1 mm mellem tumor og den mesorektale fascie.
• I stand til at levere nok arkiverende FFPE-tumorprøver, der allerede er tilgængelige fra indledende diagnostiske procedurer med henblik på molekylær præ-screening.
• Tilstedeværelse af en af ​​de valgte molekylære profiler/ændringer efter central præ-screening og nødvendig for tildelingen til en matchende behandlingsgruppe.
• Ingen forudgående systemisk behandling for tyktarmskræft eller neoadjuverende strålebehandling til endetarmskræft.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L; blodpladeantal ≥ 100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL)
• Tilstrækkelig nyrefunktion karakteriseret ved serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet ved Cockroft-Gaults formel eller direkte målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening.
• Tilstrækkelig leverfunktion (serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL. Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau på 1,5 × ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er ≤ 1,5 × ULN; Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase ≤ 2,5 × ULN).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest ved baseline-besøget. Til dette forsøg er kvinder i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.
• Forsøgspersoner og deres partnere skal være villige til at undgå graviditet under forsøget og indtil et bestemt tidsinterval efter den sidste forsøgsbehandling: 7 måneder for kvinder og 4 for mandlige patienter efter sidste dosis trastuzumab-deruxtecan, 3 måneder for durvalumab, botensilimab og balstilimab og 2 måneder for panitumumab. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal derfor være villige til at bruge passende prævention som godkendt af investigator (barriereprævention eller oral prævention).
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Specifikke inklusionskriterier for hver kohorte

KOHORT 1: pMMR/MSS-status og HER2-positiv status og LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før tilmelding, international normaliseret ratio eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktiveret delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

KOHORT 2: Korrekturlæs domænemutationer i POLE eller POLD1 forbundet med ultramuteret status, dvs. tumormutationsbyrde >100 Mut/Mb.

KOHORT 3: pMMR/MSS-status og vildtype-status for RAS og BRAF, fravær af molekylære prædiktorer for resistens (PRESSING panel negative), Venstre-sidet og rektal primær tumorplacering i henhold til det specifikke inklusionskriterium vedrørende rektale tumorer.

KOHORT 4: pMMR/MSS status og fravær af HER2 overekspression/amplifikation, fravær af POLE/D1 korrekturlæst domæne patogen mutation forbundet med ultra-muteret status.

KOHORT 5: pMMR/MSS status og fravær af HER2 overekspression/amplifikation, fravær af POLE/D1 korrekturlæst domæne patogen mutation forbundet med ultramuteret status.

KOHORT 6: dMMR/MSI-H status og fravær af POLE/D1 korrekturlæst domæne patogen mutation forbundet med ultra-muteret status.

KOHORT 7: dMMR/MSI-H status og fravær af POLE/D1 korrekturlæst domæne patogen mutation forbundet med ultra-muteret status.

Ekskluderingskriterier:

Generelle udelukkelseskriterier

• Fjernmetastaser på ethvert sted, som defineret ved negativitet af bryst/mave/bækken kontrastforstærket computertomografi (CT).
• Risikokriterier for obstruktion af sygdom ved radiologi eller endoskopi som defineret i det pivotale FOxTROT-studie.
• Behov for at modtage neoadjuverende stråling eller kemoradiation hos patienter med endetarmskræft.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet i den tildelte kohorte eller dets hjælpestoffer eller over for lægemidler, der tilhører samme lægemiddelklasse.
• Tidligere eller samtidig malignitet inden for 2 år efter studiestart.
• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en af ​​følgende: anamnese med akut myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder før start af studiebehandling; symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (dvs. grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi.
• Kendt historie med HIV-infektion.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kun kvalificerede i tilfælde af negativitet af HBV-DNA. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV RNA.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske sygdomme, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten til en upassende kandidat til undersøgelsen.
• Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke, og som ville begrænse overholdelse af prøvekrav.
• Kvinder under graviditet eller amning. Kvinder i den fødedygtige alder eller seksuelt aktive mænd, der ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention i hele undersøgelsesperioden.
• Brug af forbudte stoffer.

Specifikke ekskluderingskriterier for hver kohorte:

KOHORT 1:

• Tidligere behandling med en DXd-holdig ADC eller et hvilket som helst anti-HER2-middel.
• Har LVEF< 50% inden for 28 dage før tilmelding.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening. (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmeldingen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.).
• Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmeldingen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, pleuraeffusion osv. .).
• Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse, hvor der er dokumenteret eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet.
• Tidligere pneumonektomi.
• Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering/tilmelding, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), personer med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten), og uden nogen myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før tilmelding for at udelukke myokardieinfarkt.
• Korrigeret forlængelse af QT-interval (QTcF) til > 470 msek (hun) eller >450 msek (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
• En pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART).

KOHORT 2, 4, 5, 6, 7:

• Anamnese med autoimmune sygdomme eller historie med knoglemarvs- eller organtransplantation, der kræver immunsuppressiv terapi.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider i doser svarende til eller højere end 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende, eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage fra optagelsen i undersøgelsen.
• Administration af levende vacciner inden for 4 uger fra optagelsen i undersøgelsen. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgslægemidler og op til 30 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidler.
• Forudgående behandling med anti-CTLA4-, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler.

COHORT 3

• Anamnese med interstitiel lungesygdom (f. pneumonitis eller lungefibrose) eller tegn på interstitiel lungesygdom ved baseline CT-scanning af brystet.
• Magnesium under LNL.
• Forudgående behandling med en EGFR-hæmmer.