Preoperativa riktade behandlingar vid molekylärt utvald resektabel kolorektal cancer (UNICORN)

Inklusionskriterier:

Allmänna inklusionskriterier

• Tillhandahåll ett undertecknat och daterat informerat samtycke.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• ECOG PS på 0 och 1.
• Histologiskt bekräftat kolorektal cancer adenokarcinom som bedöms som initialt resektabelt med elektiv kirurgi som syftar till radikal avsikt med R0 marginaler enligt multidisciplinär teambedömning.
• Radiologiskt stadium cT3-4, N0-2, M0 med hjälp av datortomografi (CT) som i den pivotala FOxTROT-studien.

• Patienter med rektalcancer som är kandidat för R0-resektion, som inte kräver preoperativ strålbehandling baserad på multidisciplinär teambedömning, med följande egenskaper på högupplöst tunna skivor (3 mm) kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT):

  • ≤ T3a definierad vid MRT (perivisceral fettinfiltration <2 mm) och klinisk N0
  • Övre medium, definieras som tumörer med distal marginal ≥ 5 cm från analkanten.
  • Frånvaro av invasion av mesorektal fascia, definierat som ett avstånd ≥ 1 mm mellan tumör och mesorektal fascia.
• Kan tillhandahålla tillräckligt med arkiverade FFPE-tumörprover som redan är tillgängliga från initiala diagnostiska procedurer i syfte att molekylär förscreening.
• Närvaro av en av de valda molekylära profilerna/ändringarna efter central förscreening och nödvändig för tilldelningen till en matchande behandlingskohort.
• Ingen tidigare systemisk behandling för kolorektal cancer eller neoadjuvant strålbehandling för ändtarmscancer.
• Tillräcklig benmärgsfunktion (absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L; trombocytantal ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 9,0 g/dL)
• Adekvat njurfunktion kännetecknad av serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller beräknad med Cockroft-Gaults formel eller direkt uppmätt kreatininclearance ≥ 50 mL/min vid screening.
• Tillräcklig leverfunktion (serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN och < 2 mg/dL. Obs: Patienter som har en total bilirubinnivå på 1,5 × ULN kommer att tillåtas om deras indirekta bilirubinnivå är ≤ 1,5 × ULN; alaninaminotransferas och/eller aspartataminotransferas ≤ 2,5 × ULN).
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid grundbesöket. För denna prövning definieras kvinnor i fertil ålder som alla kvinnor efter puberteten, såvida de inte är postmenopausala i minst 12 månader, är kirurgiskt sterila eller är sexuellt inaktiva. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.
• Försökspersoner och deras partner måste vara villiga att undvika graviditet under prövningen och till ett visst tidsintervall efter den senaste prövningsbehandlingen: 7 månader för kvinnor och 4 för manliga patienter efter sista dosen av trastuzumab-deruxtecan, 3 månader för durvalumab, botensilimab och balstilimab och 2 månader för panitumumab. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste därför vara villiga att använda adekvat preventivmedel som godkänts av utredaren (barriärpreventivmedel eller oral preventivmedel).
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Specifika inklusionskriterier för varje kohort

KOHORT 1: pMMR/MSS-status och HER2-positiv status och LVEF ≥ 50 % inom 28 dagar före inskrivning, internationell normaliserad ratio eller protrombintid och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

KOHORT 2: Korrekturläsa domänmutationer i POLE eller POLD1 associerade med ultramuterad status, dvs. tumörmutationsbörda >100 Mut/Mb.

KOHORT 3: pMMR/MSS-status och vildtypsstatus för RAS och BRAF, frånvaro av molekylära prediktorer för resistens (TRYCKA panel negativ), Vänstersidig och rektal primär tumörplacering, enligt det specifika inklusionskriteriet för rektaltumörer.

KOHORT 4: pMMR/MSS-status och frånvaro av HER2-överuttryck/amplifiering, frånvaro av POLE/D1 korrekturläst domänpatogen mutation associerad med ultramuterad status.

KOHORT 5: pMMR/MSS-status och frånvaro av HER2-överuttryck/amplifiering, frånvaro av POLE/D1 korrekturläst domänpatogen mutation associerad med ultramuterad status.

KOHORT 6: dMMR/MSI-H-status och frånvaro av POLE/D1 korrekturläst domänpatogen mutation associerad med ultramuterad status.

KOHORT 7: dMMR/MSI-H-status och frånvaro av POLE/D1 korrekturläst domänpatogen mutation associerad med ultramuterad status.

Exklusions kriterier:

Allmänna uteslutningskriterier

• Fjärrmetastaser på vilken plats som helst, som definieras av negativiteten hos bröst/buk/bäcken kontrastförstärkt datortomografi (CT).
• Riskkriterier för att hindra sjukdom vid radiologi eller endoskopi enligt definitionen i den pivotala FOxTROT-studien.
• Behöver få neoadjuvant strålning eller kemoradiation hos patienter med rektalcancer.
• Patienter med känd överkänslighet mot studieläkemedlet i den tilldelade kohorten eller dess hjälpämnen eller mot läkemedel som tillhör samma läkemedelsklass.
• Tidigare eller samtidig malignitet inom 2 år efter studiestart.
• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive någon av följande: akut hjärtinfarkt i anamnesen, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina, kranskärlsbypassgraft, kranskärlsplastik eller stenting) ≤ 6 månader före start av studiebehandling; symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (dvs. grad 2 eller högre), historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning ≤ 6 månader före start av studiebehandling, förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi.
• Känd historia av HIV-infektion.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos, hepatit B, hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade endast vid negativitet av HBV-DNA. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska sjukdomar som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten till en olämplig kandidat för studien.
• Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke och som skulle begränsa efterlevnaden av prövningskraven.
• Kvinnor under graviditet eller amning. Kvinnor med fertil ålder eller sexuellt aktiva män som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under hela studieperioden.
• Användning av otillåtna droger.

Specifika uteslutningskriterier för varje kohort:

KOHORT 1:

• Tidigare behandling med en DXd-innehållande ADC eller något anti-HER2-medel.
• Har LVEF< 50 % inom 28 dagar före inskrivning.
• Har en historia av (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening. (t.ex. lungemboli inom 3 månader efter inskrivningen, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning, etc.).
• Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, alla underliggande lungsjukdomar (t.ex. lungemboli inom 3 månader efter inskrivningen, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning, etc. .).
• Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar där det finns dokumenterad, eller misstanke om, lungpåverkan vid tidpunkten för screening.
• Tidigare pneumonektomi.
• Har missbruk eller andra medicinska tillstånd som kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
• Patienter med en anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering/registrering, symtomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), patienter med troponinnivåer över ULN vid screening (enligt definition av tillverkaren), och utan några myokardrelaterade symtom, bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivning för att utesluta hjärtinfarkt.
• Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 msek (honor) eller >450 msek (män) baserat på genomsnittet av screening tredubblat 12-avlednings-EKG.
• En pleurautgjutning, ascites eller perikardiell effusion som kräver dränering, peritoneal shunt eller cellfri och koncentrerad ascitesreinfusionsterapi (CART).

KOHORT 2, 4, 5, 6, 7:

• Historik av autoimmuna sjukdomar eller historia av benmärgs- eller organtransplantation som kräver immunsuppressiv terapi.
• Historik av aktiv primär immunbrist.
• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider i doser lika med eller högre än 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande, eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar från inkluderingen i studien.
• Administrering av levande vaccin inom 4 veckor från inkluderingen i studien. Obs! Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får studieläkemedel och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare behandling med anti-CTLA4-, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapeutiska antikroppar eller medel som riktar sig mot vägen.

KOHORT 3

• Historik av interstitiell lungsjukdom (t.ex. pneumonit eller lungfibros) eller tecken på interstitiell lungsjukdom vid CT-skanning av bröstkorg.
• Magnesium under LNL.
• Tidigare behandling med en EGFR-hämmare.