Preoperative målrettede behandlinger ved molekylært selektert resektabel kolorektal kreft (UNICORN)

Inklusjonskriterier:

Generelle inklusjonskriterier

• Gi et signert og datert informert samtykkedokument.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• ECOG PS på 0 og 1.
• Histologisk bekreftet kolorektal kreft adenokarsinom som er vurdert som initialt resektabelt med elektiv kirurgi rettet mot radikale hensikter med R0 marginer i henhold til tverrfaglig teamvurdering.
• Radiologisk stadium cT3-4, N0-2, M0 ved bruk av computertomografi (CT) som i den pivotale FOxTROT-studien.

• Pasienter med endetarmskreftkandidat for R0-reseksjon, som ikke krever preoperativ strålebehandling basert på multidisiplinær teamvurdering, med følgende egenskaper på høyoppløselig tynn skive (3 mm) kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI):

  • ≤ T3a definert ved MR (perivisceral fettinfiltrasjon <2 mm) og klinisk N0
  • Øvre medium, definert som svulster med distal margin ≥ 5 cm fra analkanten.
  • Fravær av invasjon av mesorektal fascia, som definert som en avstand ≥ 1 mm mellom svulst og mesorektal fascia.
• I stand til å gi nok arkiverende FFPE-svulstprøver som allerede er tilgjengelig fra innledende diagnostiske prosedyrer for molekylær forhåndsscreening.
• Tilstedeværelse av en av de valgte molekylære profiler/endring etter sentral forhåndsscreening og nødvendig for tildeling til matchende behandlingskohort.
• Ingen tidligere systemisk behandling for tykktarmskreft eller neoadjuvant strålebehandling for endetarmskreft.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon (absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L; antall blodplater ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 9,0 g/dL)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon karakterisert ved serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller beregnet ved Cockroft-Gault-formelen eller direkte målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening.
• Tilstrekkelig leverfunksjon (serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL. Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå på 1,5 × ULN vil bli tillatt dersom deres indirekte bilirubinnivå er ≤ 1,5 × ULN; Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase ≤ 2,5 × ULN).
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ blodgraviditetstest ved baseline-besøket. For denne studien er kvinner i fertil alder definert som alle kvinner etter puberteten, med mindre de er postmenopausale i minst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneders amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.
• Forsøkspersonene og deres partnere må være villige til å unngå graviditet under forsøket og inntil et spesifikt tidsintervall etter siste prøvebehandling: 7 måneder for kvinnelige og 4 for mannlige pasienter etter siste dose trastuzumab-deruxtecan, 3 måneder for durvalumab, botensilimab og balstilimab. og 2 måneder for panitumumab. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må derfor være villige til å bruke adekvat prevensjon som godkjent av etterforskeren (barriereprevensjon eller oral prevensjon).
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Spesifikke inkluderingskriterier for hver kohort

KOHORT 1: pMMR/MSS-status og HER2-positiv status og LVEF ≥ 50 % innen 28 dager før innmelding, internasjonal normalisert ratio eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktivert delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

KOHORT 2: Korrekturlese domenemutasjoner i POLE eller POLD1 assosiert med ultramutert status, dvs. tumormutasjonsbyrde >100 Mut/Mb.

KOHORT 3: pMMR/MSS-status og villtypestatus for RAS og BRAF, fravær av molekylære prediktorer for resistens (PRESSING panel negative), Venstresidig og rektal primær tumorlokalisering, i henhold til det spesifikke inklusjonskriteriet vedrørende rektale svulster.

KOHORT 4: pMMR/MSS status og fravær av HER2 overekspresjon/amplifikasjon, fravær av POLE/D1 korrekturlest domene patogen mutasjon assosiert med ultramutert status.

KOHORT 5: pMMR/MSS status og fravær av HER2 overekspresjon/amplifikasjon, fravær av POLE/D1 korrekturlest domene patogen mutasjon assosiert med ultramutert status.

KOHORT 6: dMMR/MSI-H status og fravær av POLE/D1 korrekturlest domene patogen mutasjon assosiert med ultramutert status.

KOHORT 7: dMMR/MSI-H status og fravær av POLE/D1 korrekturlest domene patogen mutasjon assosiert med ultramutert status.

Ekskluderingskriterier:

Generelle eksklusjonskriterier

• Fjernmetastaser på et hvilket som helst sted, som definert ved negativitet av bryst/buk/bekken kontrastforsterket datatomografi (CT).
• Risikokriterier for å hindre sykdom ved radiologi eller endoskopi som definert i den pivotale FOxTROT-studien.
• Behov for å motta neoadjuvant stråling eller kjemoradiasjon hos pasienter med endetarmskreft.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet i den tildelte kohorten eller dets hjelpestoffer eller overfor legemidler som tilhører samme legemiddelklasse.
• Tidligere eller samtidig malignitet innen 2 år etter studiestart.
• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende: anamnese med akutt hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastikk eller stenting) ≤ 6 måneder før start av studiebehandling; symptomatisk kongestiv hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik ≤ 6 måneder før start av studiebehandling, bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
• Kjent historie med HIV-infeksjon.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kun kvalifisert i tilfelle negativitet av HBV-DNA. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske sykdommer som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten til en upassende kandidat for studien.
• Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke, og som vil begrense overholdelse av prøvekrav.
• Kvinner under graviditet eller amming. Kvinner med fruktbarhet eller seksuelt aktive menn som ikke er villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon i hele studieperioden.
• Bruk av ikke-tillatte rusmidler.

Spesifikke ekskluderingskriterier for hver kohort:

KOHORT 1:

• Tidligere behandling med en DXd-holdig ADC eller et hvilket som helst anti-HER2-middel.
• Har LVEF< 50 % innen 28 dager før påmelding.
• Har en historie med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening. (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter registreringen, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, pleural effusjon, etc.).
• Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter registreringen, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, pleural effusjon, etc. .).
• Alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser der det er dokumentert, eller mistanke om, lungepåvirkning på tidspunktet for screening.
• Tidligere pneumonektomi.
• Har rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evaluering av de kliniske studieresultatene.
• Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering/registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), personer med troponinnivåer over ULN ved screening (som definert av produsenten), og uten noen myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før påmelding for å utelukke hjerteinfarkt.
• Korrigert QT-intervall (QTcF) forlengelse til > 470 msek (kvinner) eller >450 msek (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat12-avlednings-EKG.
• En pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART).

KOHORT 2, 4, 5, 6, 7:

• Historie med autoimmune sykdommer eller historie med benmargs- eller organtransplantasjon som krever immunsuppressiv terapi.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider i doser lik eller høyere enn 10 mg daglig av prednison eller ekvivalenter, eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager fra inkludering i studien.
• Administrering av levende vaksiner innen 4 uker fra inkludering i studien. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar studiemedikament(er) og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedisin(er).
• Tidligere behandling med anti-CTLA4-, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapeutiske antistoffer eller midler som målretter veier.

KOHORT 3

• Anamnese med interstitiell lungesykdom (f.eks. pneumonitt eller lungefibrose) eller tegn på interstitiell lungesykdom ved baseline CT-skanning av brystet.
• Magnesium under LNL.
• Tidligere behandling med en EGFR-hemmer.