Tratamientos preoperatorios dirigidos en cáncer colorrectal resecable seleccionado molecularmente (UNICORN)

Criterios de inclusión:

Criterios generales de inclusión

• Proporcionar un documento de consentimiento informado firmado y fechado.
• Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
• ECOG PS de 0 y 1.
• Adenocarcinoma de cáncer colorrectal confirmado histológicamente que se considera inicialmente resecable con cirugía electiva dirigida a intención radical con márgenes R0 según la evaluación del equipo multidisciplinario.
• Estadio radiológico cT3-4, N0-2, M0 mediante tomografía computarizada (TC) como en el estudio fundamental FOxTROT.

• Pacientes con cáncer de recto candidatos a resección R0, que no requieran radioterapia preoperatoria basada en la evaluación de un equipo multidisciplinario, con las siguientes características en imágenes de resonancia magnética (RM) con contraste de corte delgado (3 mm) de alta resolución:

  • ≤ T3a definido en la RM (infiltración de grasa perivisceral <2 mm) y N0 clínico
  • Medio-superior, definidos como tumores con margen distal ≥ 5 cm del borde anal.
  • Ausencia de invasión de la fascia mesorrectal, definida como una distancia ≥ 1 mm entre el tumor y la fascia mesorrectal.
• Capaz de proporcionar suficiente muestra de tumor FFPE de archivo que ya está disponible a partir de los procedimientos de diagnóstico iniciales con el fin de la preselección molecular.
• Presencia de uno de los perfiles/alteraciones moleculares seleccionados después de la preselección central y necesario para la asignación a una cohorte de tratamiento coincidente.
• Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal o radioterapia neoadyuvante para el cáncer rectal.
• Función adecuada de la médula ósea (recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL)
• Función renal adecuada caracterizada por creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 50 ml/min en la selección.
• Función hepática adecuada (bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN y < 2 mg/dL. Nota: Se permitirán pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total de 1,5 × ULN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 × ULN; Alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita inicial. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 12 meses, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta un intervalo de tiempo específico después del último tratamiento del ensayo: 7 meses para mujeres y 4 para hombres después de la última dosis de trastuzumab-deruxtecan, 3 meses para durvalumab, botensilimab y balstilimab y 2 meses para panitumumab. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado aprobado por el investigador (medida anticonceptiva de barrera o anticoncepción oral).
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión específicos para cada Cohorte

COHORTE 1: estado de pMMR/MSS y estado HER2 positivo y FEVI ≥ 50 % dentro de los 28 días antes de la inscripción, razón internacional normalizada o tiempo de protrombina y tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN

COHORTE 2: Corrección de mutaciones de dominio en POLE o POLD1 asociadas con estado ultramutado, es decir, carga tumoral mutacional >100 Mut/Mb.

COHORTE 3: estado de pMMR/MSS y estado de tipo salvaje para RAS y BRAF, ausencia de predictores moleculares de resistencia (panel PRESSING negativo), localización del tumor primario en lado izquierdo y recto, según el criterio de inclusión específico con respecto a los tumores rectales.

COHORTE 4: estado de pMMR/MSS y ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2, ausencia de mutación patógena del dominio de lectura de prueba POLE/D1 asociada con estado ultramutado.

COHORTE 5: estado de pMMR/MSS y ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2, ausencia de mutación patógena del dominio de lectura de prueba POLE/D1 asociada con el estado ultramutado.

COHORTE 6: estado de dMMR/MSI-H y ausencia de mutación patógena del dominio de lectura de prueba POLE/D1 asociada con estado ultramutado.

COHORTE 7: estado de dMMR/MSI-H y ausencia de mutación patógena del dominio de lectura de prueba POLE/D1 asociada con el estado ultramutado.

Criterio de exclusión:

Criterios generales de exclusión

• Metástasis a distancia en cualquier sitio, según lo definido por la negatividad de la tomografía computarizada (TC) con contraste de tórax/abdomen/pelvis.
• Criterios de riesgo de enfermedad obstructiva en radiología o endoscopia según lo definido en el estudio fundamental FOxTROT.
• Necesidad de recibir radiación neoadyuvante o quimiorradiación en pacientes con cáncer de recto.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio de la cohorte asignada o a sus excipientes o a fármacos pertenecientes a la misma clase de fármacos.
• Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio.
• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.
• Infección activa que incluye tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles solo en caso de negatividad del ADN del VHB. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Otras enfermedades agudas o crónicas graves que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, convertirían al paciente en un candidato inadecuado para el estudio.
• Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado y que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
• Mujeres en estado de embarazo o lactancia. Mujeres en edad fértil u hombres sexualmente activos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el período de estudio.
• Uso de cualquier droga no permitida.

Criterios de exclusión específicos para cada Cohorte:

COHORTE 1:

• Tratamiento previo con un ADC que contenga DXd o cualquier agente anti-HER2.
• Tiene FEVI < 50% dentro de los 28 días antes de la inscripción.
• Tiene antecedentes de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde la sospecha de ILD/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección. (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave [EPOC], enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
• Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc. .).
• Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio en el que se documente o se sospeche una afectación pulmonar en el momento de la selección.
• Neumonectomía previa.
• Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización/inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), sujetos con niveles de troponina por encima del LSN en la selección (según lo definido por el fabricante), y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio, debe tener una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un infarto de miocardio.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
• Un derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART).

COHORTE 2, 4, 5, 6, 7:

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes o antecedentes de trasplante de médula ósea o de órganos que requieran terapia inmunosupresora.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticoides a dosis iguales o superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalentes, u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días siguientes a la inclusión en el estudio.
• Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas desde la inclusión en el estudio. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben los medicamentos del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía.

COHORTE 3

• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de tórax de referencia.
• Magnesio por debajo del LNL.
• Tratamiento previo con un inhibidor de EGFR.