Trattamenti mirati preoperatori nel carcinoma colorettale resecabile selezionato a livello molecolare (UNICORN)

Criterio di inclusione:

Criteri generali di inclusione

• Fornire un documento di consenso informato firmato e datato.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
• PS ECOG di 0 e 1.
• Adenocarcinoma del cancro del colon-retto istologicamente confermato che viene giudicato inizialmente resecabile con chirurgia elettiva finalizzata all'intento radicale con margini R0 secondo la valutazione del team multidisciplinare.
• Stadio radiologico cT3-4, N0-2, M0 utilizzando la tomografia computerizzata (TC) come nello studio cardine FOxTROT.

• Pazienti con carcinoma del retto candidati alla resezione R0, che non richiedono radioterapia preoperatoria basata sulla valutazione del team multidisciplinare, con le seguenti caratteristiche alla risonanza magnetica (MRI) ad alta risoluzione (3 mm) con mezzo di contrasto:

  • ≤ T3a definito alla RM (infiltrazione di grasso periviscerale <2 mm) e clinicamente N0
  • Medio-superiore, definiti come tumori con margine distale ≥ 5 cm dal margine anale.
  • Assenza di invasione della fascia mesorettale, definita come una distanza ≥ 1 mm tra il tumore e la fascia mesorettale.
• In grado di fornire un campione di tumore FFPE archiviato sufficiente che è già disponibile dalle procedure diagnostiche iniziali ai fini del pre-screening molecolare.
• Presenza di uno dei profili/alterazioni molecolari selezionati dopo il pre-screening centrale e necessario per l'assegnazione a una coorte di trattamento corrispondente.
• Nessun precedente trattamento sistemico per il cancro del colon-retto o radioterapia neoadiuvante per il cancro del retto.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; conta piastrinica ≥ 100 × 109/L; emoglobina ≥ 9,0 g/dL)
• Funzionalità renale adeguata caratterizzata da creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o calcolata mediante la formula di Cockroft-Gault o clearance della creatinina misurata direttamente ≥ 50 mL/min allo screening.
• Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN e < 2 mg/dL. Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale 1,5 × ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è ≤ 1,5 × ULN; alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 × ULN).
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo alla visita di riferimento. Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che non siano in postmenopausa da almeno 12 mesi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.
• I soggetti e i loro partner devono essere disposti a evitare la gravidanza durante lo studio e fino a un intervallo di tempo specifico dopo l'ultimo trattamento dello studio: 7 mesi per i pazienti di sesso femminile e 4 per i pazienti di sesso maschile dopo l'ultima dose di trastuzumab-deruxtecan, 3 mesi per durvalumab, botensilimab e balstilimab e 2 mesi per panitumumab. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono, pertanto, essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata come approvato dallo Sperimentatore (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale).
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di inclusione specifici per ogni Coorte

COORTE 1: stato pMMR/MSS e stato HER2-positivo e LVEF ≥ 50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento, rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o parziale attivata ≤ 1,5 × ULN

COORTE 2: mutazioni del dominio di correzione di bozze in POLE o POLD1 associate a stato ultra-mutato, ovvero carico mutazionale del tumore> 100 Mut / Mb.

COORTE 3: stato pMMR/MSS e stato wild-type per RAS e BRAF, assenza di predittori molecolari di resistenza (pannello PRESSING negativo), localizzazione del tumore primario sinistro e rettale, secondo il criterio di inclusione specifico per i tumori del retto.

COORTE 4: stato pMMR/MSS e assenza di sovraespressione/amplificazione di HER2, assenza di mutazione patogena del dominio di correzione POLE/D1 associata a stato ultra-mutato.

COORTE 5: stato pMMR/MSS e assenza di sovraespressione/amplificazione di HER2, assenza di mutazione patogena del dominio di correzione POLE/D1 associata a stato ultra-mutato.

COORTE 6: stato dMMR/MSI-H e assenza di mutazione patogena del dominio POLE/D1 proof-read associata a stato ultra-mutato.

COORTE 7: stato dMMR/MSI-H e assenza di mutazione patogena del dominio POLE/D1 proof-read associata a stato ultra-mutato.

Criteri di esclusione:

Criteri generali di esclusione

• Metastasi a distanza in qualsiasi sito, come definito dalla negatività della tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto di torace/addome/bacino.
• Criteri di rischio per l'ostruzione della malattia in radiologia o endoscopia come definito nello studio cardine FOxTROT.
• Necessità di ricevere radiazioni neoadiuvanti o chemioradioterapia in pazienti con cancro del retto.
• Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco in studio della coorte assegnata o ai suoi eccipienti o a farmaci appartenenti alla stessa classe di farmaci.
• Tumore maligno precedente o concomitante entro 2 anni dall'ingresso nello studio.
• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa una delle seguenti: storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ossia, Grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia sopraventricolare parossistica.
• Storia nota di infezione da HIV.
• Infezione attiva inclusa tubercolosi, epatite B, epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei solo in caso di negatività del DNA dell'HBV. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Altre gravi malattie acute o croniche che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato inappropriato per lo studio.
• Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e che limiterebbe il rispetto dei requisiti del processo.
• Donne in stato di gravidanza o allattamento. Donne in età fertile o uomini sessualmente attivi non disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante l'intero periodo di studio.
• Uso di qualsiasi droga vietata.

Criteri di esclusione specifici per ciascuna Coorte:

COORTE 1:

• Precedente trattamento con un ADC contenente DXd o qualsiasi agente anti-HER2.
• Ha LVEF <50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• - Ha una storia di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo Screening. (p. es., embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave [BPCO], malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.).
• Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (p. es., embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento, asma grave, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.) .).
• Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio in cui sia documentato o sospetto coinvolgimento polmonare al momento dello screening.
• Precedente pneumonectomia.
• Ha abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica che possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
• Pazienti con anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione/arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (Classe da II a IV della New York Heart Association), soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore), e senza alcun sintomo correlato al miocardio, dovrebbe sottoporsi a una consultazione cardiologica prima dell'arruolamento per escludere l'infarto del miocardio.
• Prolungamento dell'intervallo QT (QTcF) corretto a > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) in base alla media dell'ECG triplicato di screening a 12 derivazioni.
• Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART).

COORTE 2, 4, 5, 6, 7:

• Storia di malattie autoimmuni o storia di midollo osseo o trapianto di organi che richieda una terapia immunosoppressiva.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi a dosi uguali o superiori a 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti, o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inclusione nello studio.
• Somministrazione di vaccini vivi entro 4 settimane dall'inclusione nello studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono il/i farmaco/i in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.

COORTE 3

• Storia di malattia polmonare interstiziale (ad es. polmonite o fibrosi polmonare) o evidenza di malattia polmonare interstiziale alla TC del torace al basale.
• Magnesio al di sotto del LNL.
• Precedente trattamento con un inibitore dell'EGFR.