Preoperatieve gerichte behandelingen bij moleculair geselecteerde resectabele colorectale kanker (UNICORN)

Inclusiecriteria:

Algemene inclusiecriteria

• Zorg voor een ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
• ECOG PS van 0 en 1.
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van colorectale kanker dat wordt beoordeeld als aanvankelijk reseceerbaar met electieve chirurgie gericht op radicale intentie met R0-marges volgens multidisciplinaire teambeoordeling.
• Radiologisch stadium cT3-4, N0-2, M0 met behulp van computertomografie (CT) zoals in de cruciale FOxTROT-studie.

• Patiënten met endeldarmkanker die kandidaat zijn voor R0-resectie, waarvoor geen preoperatieve radiotherapie nodig is op basis van multidisciplinaire teambeoordeling, met de volgende kenmerken op dunne plakjes (3 mm) contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met hoge resolutie:

  • ≤ T3a gedefinieerd op de MRI (periviscerale vetinfiltratie <2 mm) en klinisch N0
  • Upper-medium, gedefinieerd als tumoren met een distale marge ≥ 5 cm vanaf de anale rand.
  • Afwezigheid van mesorectale fascia-invasie, gedefinieerd als een afstand ≥ 1 mm tussen de tumor en de mesorectale fascia.
• In staat om voldoende gearchiveerd FFPE-tumorspecimen te leveren dat al beschikbaar is vanaf de initiële diagnostische procedures met het oog op moleculaire prescreening.
• Aanwezigheid van een van de geselecteerde moleculaire profielen/veranderingen na centrale prescreening en noodzakelijk voor toewijzing aan een passend behandelcohort.
• Geen eerdere systemische behandeling voor colorectale kanker of neoadjuvante radiotherapie voor endeldarmkanker.
• Adequate beenmergfunctie (absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l; hemoglobine ≥ 9,0 g/dl)
• Adequate nierfunctie gekenmerkt door serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of berekend met de Cockroft-Gault-formule of direct gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min bij screening.
• Adequate leverfunctie (serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN en < 2 mg/dL. Opmerking: Patiënten met een totaal bilirubinegehalte van 1,5 × ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinegehalte ≤ 1,5 × ULN is; alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase ≤ 2,5 × ULN).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben bij het basisbezoek. Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij ze ten minste 12 maanden postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende.
• Proefpersonen en hun partners moeten bereid zijn zwangerschap te vermijden tijdens het onderzoek en tot een bepaald tijdsinterval na de laatste proefbehandeling: 7 maanden voor vrouwelijke en 4 voor mannelijke patiënten na de laatste dosis trastuzumab-deruxtecan, 3 maanden voor durvalumab, botensilimab en balstilimab en 2 maanden voor panitumumab. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten daarom bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken zoals goedgekeurd door de onderzoeker (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie).
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

Specifieke inclusiecriteria voor elk cohort

COHORT 1: pMMR/MSS-status en HER2-positieve status en LVEF ≥ 50% binnen 28 dagen voor inschrijving, internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 × ULN

COHORT 2: Proeflezen van domeinmutaties in POLE of POLD1 geassocieerd met ultra-gemuteerde status, d.w.z. tumormutatielast >100 Mut/Mb.

COHORT 3: pMMR/MSS-status en wildtype-status voor RAS en BRAF, afwezigheid van moleculaire voorspellers van resistentie (PRESSING panel negatief), linkszijdige en rectale primaire tumorlocatie, volgens het specifieke inclusiecriterium met betrekking tot rectale tumoren.

COHORT 4: pMMR/MSS-status en afwezigheid van HER2-overexpressie/amplificatie, afwezigheid van POLE/D1 proof-read domein pathogene mutatie geassocieerd met ultra-gemuteerde status.

COHORT 5: pMMR/MSS-status en afwezigheid van HER2-overexpressie/amplificatie, afwezigheid van POLE/D1 proof-read domein pathogene mutatie geassocieerd met ultra-gemuteerde status.

COHORT 6: dMMR/MSI-H-status en afwezigheid van POLE/D1 proof-read domein pathogene mutatie geassocieerd met ultra-gemuteerde status.

COHORT 7: dMMR/MSI-H-status en afwezigheid van POLE/D1 proof-read domein pathogene mutatie geassocieerd met ultra-gemuteerde status.

Uitsluitingscriteria:

Algemene uitsluitingscriteria

• Metastasen op afstand op elke plaats, zoals gedefinieerd door negativiteit van borst/buik/bekken contrastversterkte computertomografie (CT).
• Risicocriteria voor obstructie van ziekte bij radiologie of endoscopie, zoals gedefinieerd in de centrale FOxTROT-studie.
• Noodzaak om neoadjuvante bestraling of chemoradiatie te krijgen bij patiënten met endeldarmkanker.
• Patiënten met bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel van het toegewezen cohort of voor de hulpstoffen ervan of voor geneesmiddelen die tot dezelfde geneesmiddelenklasse behoren.
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan de studie.
• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende: voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acuut coronair syndroom (waaronder onstabiele angina, coronaire bypasstransplantaat, coronaire angioplastiek of stenting) ≤ 6 maanden vóór aanvang van de studiebehandeling; symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of actueel bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie.
• Bekende geschiedenis van HIV-infectie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen alleen in aanmerking in geval van negativiteit van HBV-DNA. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Andere ernstige acute of chronische ziekten die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt tot een ongeschikte kandidaat voor het onderzoek zouden maken.
• Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verbieden en die de naleving van de procesvereisten zou beperken.
• Vrouwen in zwangerschap of borstvoeding. Vrouwen die zwanger kunnen worden of seksueel actieve mannen die niet bereid zijn om gedurende de hele studieperiode adequate anticonceptie te gebruiken.
• Gebruik van niet-toegestane drugs.

Specifieke uitsluitingscriteria voor elk cohort:

COHORT 1:

• Eerdere behandeling met een DXd-bevattend ADC of een anti-HER2-middel.
• Heeft LVEF < 50% binnen 28 dagen voor inschrijving.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, heeft huidige ILD/pneumonitis, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij Screening. (bijv. longembolie binnen 3 maanden na inschrijving, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleurale effusie, enz.).
• Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen 3 maanden na inschrijving, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleurale effusie, enz. .).
• Elke auto-immuun-, bindweefsel- of inflammatoire aandoening waarbij er op het moment van de screening sprake is van, of een vermoeden van, betrokkenheid van de longen.
• Eerdere pneumonectomie.
• Drugsmisbruik of andere medische aandoeningen heeft die de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
• Patiënten met een medische voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden vóór randomisatie/inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), proefpersonen met troponinespiegels boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant), en zonder enige myocardgerelateerde symptomen, dient voorafgaand aan de inschrijving een cardiologisch consult te hebben om een ​​myocardinfarct uit te sluiten.
• Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannetjes) op basis van het gemiddelde van het drievoudige screening-ECG met 12 afleidingen.
• Een pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of celvrije en geconcentreerde ascites-reïnfusietherapie (CART) nodig is.

COHORT 2, 4, 5, 6, 7:

• Geschiedenis van auto-immuunziekten of geschiedenis van beenmerg- of orgaantransplantatie die immunosuppressieve therapie vereist.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Elke aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden vereist in doses gelijk aan of hoger dan 10 mg prednison of equivalenten per dag, of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na opname in het onderzoek.
• Toediening van levende vaccins binnen 4 weken na opname in het onderzoek. Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze de onderzoeksgeneesmiddel(en) krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Voorafgaande behandeling met anti-CTLA4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen.

COHORT 3

• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (bijv. pneumonitis of longfibrose) of tekenen van interstitiële longziekte op baseline CT-thoraxscan.
• Magnesium onder de LNL.
• Voorafgaande behandeling met een EGFR-remmer.