好酸球を超えて: T2 炎症に対する好酸球枯渇の影響を理解する。 (ビューティ) (BEUTI)

ベンラリズマブは、高用量の吸入コルチコステロイド薬にもかかわらず制御が不十分なままの重度の喘息および進行中の好酸球性炎症を有する患者に対してNICEによって承認された比較的新しい治療法です。 ベンラリズマブは、IL-5R と呼ばれる好酸球の表面にある受容体を標的とし、これらの細胞を急速に死滅させ、その結果、気道の炎症を軽減します。 臨床試験では、ベンラリズマブは、重度の好酸球性喘息患者の症状と喘息発作の数の両方を軽減することが示されています。 ただし、この臨床効果が純粋に好酸球の除去に関連するのか、それとも 2 型 (T2) 炎症経路の活性化を含む免疫系の他の部分への影響に追加されるのかは不明のままです。

ベンラリズマブの臨床的有効性は、重度の喘息患者の疾患および増悪の病因において好酸球が果たす中心的な役割を再確認した第 3 相試験および実際の臨床試験で明らかです。 ただし、これは基本的に好酸球とその有毒な顆粒およびメディエーターの気道からの除去を反映していると一般に考えられていますが、T2免疫に対するベンラリズマブの完全な影響ははるかに広い可能性があります.

第一に、ベンラリズマブで治療された患者は、ライノウイルスなどの呼吸器系ウイルスに遭遇すると悪化を止めます。 第二に、ベンラリズマブの開始後に吸入コルチコステロイド（ICS）の使用を大幅に減らしたにもかかわらず、患者が十分にコントロールされ続けているという私たちのセンターの発見は、T2炎症の他の要素（IL-13駆動経路を含む）が重要でないか、抑制されていることを示唆しています. d'Ancona et al., Allergy 2021, vol; 76(7):2238-2241)。 第三に、ベンラリズマブは呼気一酸化窒素 (FeNO) 分画レベルが高い患者に非常に有効であり (IL-13 による活性化の増加を示す)、治療により FeNO レベルが大幅に低下するという我々の観察は、ベンラリズマブが直接または間接的に IL-13 経路を抑制することを示唆しています (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096)。 まとめると、ベンラリズマブが広範囲に及ぶ抗 T2 効果を持ち、臨床現場での優れた有効性を支えているという考えを裏付けるデータが増えています。 気管支生検の空間トランスクリプトミクスを含む新しい技術を使用することにより、この提案は、これらの効果を定義および説明することを目的としています。

研究仮説:

ベンラリズマブによる好酸球の枯渇は、T2 炎症に対する追加の阻害効果をもたらし、これは、複数の臨床ドメインの改善と、現実世界のコホート研究で観察された T2 バイオマーカーの減少を総合的に支えています。

私たちが答えようとする重要な研究課題:

i) T2 シグナル伝達に対するベンラリズマブの効果は何か。 ベンラリズマブは、好酸球および好塩基球の枯渇を引き起こすだけでなく、T2 シグナル伝達および/または遺伝子発現を調節できますか? ii) 追加の細胞タイプ (例: ILC2、肺胞マクロファージ、マスト細胞、気管支上皮細胞、気道平滑筋) は、ベンラリズマブによって調節されていますか? iii) ベンラリズマブで観察された増悪の顕著な減少は、重度の喘息患者に見られる不十分な抗ウイルス免疫応答の回復を部分的に反映していますか?

研究者らは、ベンラリズマブを開始する前と 12 週間の治療後に、気管支鏡検査 (肺を調べるカメラ テスト) 中に気道から細胞のサンプルを採取する予定です。 これらの調査により、ベンラリズマブが気道内の細胞にどのように影響するかをよりよく理解できるようになります.

BEUTI試験の主な目的は、重度好酸球性喘息患者の肺炎症および気道構造に対するベンラリズマブ治療の影響を調査することです。 その第 2 の目的は、ベンラリズマブ治療が一般的な風邪ウイルス (ライノウイルス) や SARS CoV2 などの呼吸器系ウイルスの感染に対する反応に影響を与えるかどうかを理解することです。

ベンラリズマブは、英国の NICE 重症喘息ガイダンスに従って開始され、最初の 3 回の投与では 30mg を 4 週間ごとに皮下投与し、その後は 8 週間ごとに投与します。

BEUTI研究では、訪問2と訪問8で2回の気管支鏡検査（気道細胞と血球を収集するため）を含む合計8回の訪問が行われます。

研究を通じて、喘息の症状、有害事象、肺機能に関する情報が収集されます。

喘息コントロールスコアと生活の質に関するアンケート (ACQ-6/mAQLQ)。 呼吸検査が実施されます（スパイロメトリー、呼気一酸化窒素（FeNO）分画）。