Oltre l'eosinofilo: comprendere l'impatto dell'esaurimento degli eosinofili sull'infiammazione T2. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab è un trattamento relativamente nuovo approvato dal NICE per i pazienti con asma grave e infiammazione eosinofila in corso che rimane scarsamente controllata nonostante l'assunzione di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Benralizumab prende di mira un recettore sulla superficie degli eosinofili chiamato IL-5R, portando alla rapida morte di queste cellule e di conseguenza a una riduzione dell'infiammazione delle vie aeree. Negli studi clinici, benralizumab ha dimostrato di ridurre sia i sintomi che il numero di attacchi di asma subiti da quelli con grave asma eosinofilo. Tuttavia, non è chiaro se questa efficacia clinica si riferisca esclusivamente alla rimozione dell'eosinofilo o in aggiunta all'impatto di ciò su altre parti del sistema immunitario, inclusa l'attivazione delle vie infiammatorie di tipo 2 (T2).

L'efficacia clinica di benralizumab è evidente negli studi di fase 3 e nel mondo reale, il che ha riaffermato il ruolo centrale che l'eosinofilo svolge nella patogenesi della malattia e delle riacutizzazioni nei pazienti con asma grave. Tuttavia, mentre si ritiene generalmente che ciò rifletta fondamentalmente la rimozione degli eosinofili e dei loro granuli e mediatori tossici dalle vie aeree, l'impatto completo di benralizumab sull'immunità T2 potrebbe essere molto più ampio.

In primo luogo, i pazienti trattati con benralizumab smettono di esacerbare quando incontrano virus respiratori come il rinovirus, suggerendo che le carenti risposte immunitarie antivirali presenti in molti asmatici con T2 alto non controllato vengono ripristinate con benralizumab. In secondo luogo, la scoperta dei nostri centri che i pazienti continuano a rimanere ben controllati nonostante la riduzione significativa del loro uso di corticosteroidi inalatori (ICS) dopo l'inizio del benralizumab suggerisce che gli altri elementi dell'infiammazione T2 (incluse le vie guidate dall'IL-13) non sono importanti o sono soppressi. d'Ancona et al., Allergy 2021, voi 76(7):2238-2241). In terzo luogo, la nostra osservazione che benralizumab è molto efficace nei pazienti con alti livelli di ossido nitrico espirato (FeNO) frazionato (indicando un aumento dell'attivazione guidata da IL-13) e che il trattamento riduce significativamente i livelli di FeNO suggerisce che benralizumab sopprime direttamente o indirettamente i percorsi di IL-13 (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096). Nel loro insieme, c'è un numero crescente di dati a sostegno dell'idea che benralizumab abbia effetti anti-T2 di vasta portata che sono alla base della sua eccellente efficacia nella pratica clinica. Attraverso l'uso di nuove tecniche tra cui la trascrittomica spaziale delle biopsie bronchiali, questa proposta mira a definire e descrivere questi effetti.

Ipotesi di studio:

L'esaurimento degli eosinofili da parte di benralizumab porta a ulteriori effetti inibitori sull'infiammazione T2 che collettivamente sono alla base dei miglioramenti in molteplici domini clinici e della riduzione dei biomarcatori T2 osservati negli studi di coorte del mondo reale.

Le importanti domande di ricerca a cui cercheremo di rispondere:

i) Qual è l'effetto di benralizumab sulla segnalazione T2. Benralizumab può modulare la segnalazione T2 e/o l'espressione genica oltre a innescare la deplezione di eosinofili e basofili? ii) Quali altri tipi di cellule (ad es. ILC2, macrofagi alveolari, mastociti, cellule epiteliali bronchiali, muscolatura liscia delle vie aeree) sono regolati da benralizumab? iii) La marcata riduzione delle riacutizzazioni osservata con benralizumab riflette in parte il ripristino delle carenti risposte immunitarie antivirali osservate nei pazienti con asma grave?

I ricercatori hanno in programma di prelevare campioni di cellule dalle vie aeree durante una broncoscopia (un test fotografico che esamina i polmoni) prima di iniziare il benralizumab e dopo 12 settimane di trattamento. Queste indagini ci permetteranno di capire meglio come il benralizumab colpisce le cellule all'interno delle vie aeree.

L'obiettivo primario dello studio BEUTI è indagare l'impatto del trattamento con benralizumab sull'infiammazione polmonare e sulla struttura delle vie aeree in pazienti con asma eosinofilo grave. Il suo obiettivo secondario è capire se il trattamento con benralizumab influisce sulla risposta all'infezione da virus respiratori come il comune virus del raffreddore (rinovirus) e SARS CoV2.

Benralizumab verrà avviato secondo la guida per l'asma grave del NICE del Regno Unito con 30 mg di dosaggio sottocutaneo ogni 4 settimane per le prime 3 dosi, seguite da ogni 8 settimane.

Lo studio BEUTI avrà un totale di 8 visite con 2 broncoscopie (per raccogliere cellule delle vie aeree e cellule del sangue) alla visita 2 e alla visita 8.

Durante lo studio, verranno raccolte informazioni riguardanti i sintomi dell'asma, gli eventi avversi e la funzionalità polmonare.

Punteggio di controllo dell'asma e questionario sulla qualità della vita (ACQ-6/mAQLQ). Verranno eseguiti test respiratori (spirometria, ossido nitrico espirato frazionato (FeNO)).