Beyond the Eosinophil: Pochopení dopadu deplece eosinofilů na zánět T2. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab je relativně nová léčba, která je schválena NICE pro pacienty s těžkým astmatem a probíhajícím eozinofilním zánětem, který zůstává špatně kontrolován navzdory vysoké dávce inhalačních kortikosteroidů. Benralizumab se zaměřuje na receptor na povrchu eozinofilů nazývaný IL-5R, což vede k rychlé smrti těchto buněk a následně ke snížení zánětu dýchacích cest. V klinických studiích bylo prokázáno, že benralizumab snižuje symptomy i počet astmatických záchvatů, kterými trpí pacienti s těžkým eozinofilním astmatem. Zůstává však nejasné, zda se tato klinická účinnost vztahuje čistě k odstranění eozinofilu, nebo navíc k jeho dopadu na jiné části imunitního systému včetně aktivace zánětlivých cest typu 2 (T2).

Klinická účinnost benralizumabu je zřejmá ve 3. fázi a ve studiích z reálného světa, které znovu potvrdily ústřední roli, kterou eosinofil hraje v patogenezi onemocnění a exacerbací u pacientů s těžkým astmatem. Ačkoli se obecně má za to, že to zásadně odráží odstranění eozinofilů a jejich toxických granulí a mediátorů z dýchacích cest, úplný dopad benralizumabu na imunitu T2 může být mnohem širší.

Za prvé, pacienti léčení benralizumabem přestanou exacerbovat, když se setkají s respiračními viry, jako je rhinoviry, což naznačuje, že nedostatečné antivirové imunitní odpovědi přítomné u mnoha nekontrolovaných astmatiků s vysokým T2 se po benralizumabu obnoví. Za druhé, zjištění našich středisek, že pacienti i nadále zůstávají dobře kontrolováni navzdory významnému snížení jejich užívání inhalačních kortikosteroidů (ICS) po zahájení léčby benralizumabem, naznačuje, že ostatní prvky zánětu T2 (včetně cest řízených IL-13) jsou buď nedůležité, nebo jsou potlačeny ( d'Ancona a kol., Allergy 2021, svazek 76(7):2238-2241). Za třetí, naše pozorování, že benralizumab je velmi účinný u pacientů s vysokými hladinami frakčního vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO) (indikující zvýšenou aktivaci řízenou IL-13) a že léčba významně snižuje hladiny FeNO, naznačuje, že benralizumab přímo nebo nepřímo potlačuje dráhy IL-13 (Hearn a kol., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, sv; 9(5):2093-2096). Celkově vzato, existuje stále více údajů podporujících názor, že benralizumab má dalekosáhlé anti-T2 účinky, které podporují jeho vynikající účinnost v klinické praxi. Prostřednictvím použití nových technik včetně prostorové transkriptomiky bronchiálních biopsií si tento návrh klade za cíl tyto účinky definovat a popsat.

Studijní hypotéza:

Deplece eozinofilů benralizumabem vede k dalším inhibičním účinkům na zánět T2, které společně podporují zlepšení v mnoha klinických doménách a snížení biomarkerů T2 pozorované v kohortových studiích v reálném světě.

Důležité výzkumné otázky, na které se pokusíme odpovědět:

i) Jaký je účinek benralizumabu na signalizaci T2. Může benralizumab modulovat T2 signalizaci a/nebo genovou expresi kromě spouštění deplece eozinofilů a bazofilů? ii) Jaké další typy buněk (např. ILC2, alveolární makrofágy, mastocyty, bronchiální epiteliální buňky, hladké svalstvo dýchacích cest) jsou regulovány benralizumabem? iii) Odráží výrazné snížení exacerbací pozorované u benralizumabu částečně obnovení nedostatečné antivirové imunitní odpovědi pozorované u pacientů s těžkým astmatem?

Vyšetřovatelé plánují odebrat vzorky buněk z dýchacích cest během bronchoskopie (kamerový test s pohledem do plic) před zahájením léčby benralizumabem a po 12 týdnech léčby. Tato vyšetření nám umožní lépe porozumět tomu, jak benralizumab ovlivňuje buňky v dýchacích cestách.

Primárním cílem studie BEUTI je prozkoumat dopad léčby benralizumabem na zánět plic a strukturu dýchacích cest u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem. Jeho sekundárním cílem je pochopit, zda léčba benralizumabem ovlivňuje odpověď na infekci respiračními viry, jako je virus běžného nachlazení (rhinovirus) a SARS CoV2.

Benralizumab bude zahájen podle britských pokynů NICE pro těžké astma s 30 mg subkutánní dávkou každé 4 týdny pro první 3 dávky, následované každých 8 týdnů.

Studie BEUTI bude mít celkem 8 návštěv se 2 bronchoskopiemi (k odběru buněk dýchacích cest a krevních buněk) při návštěvě 2 a návštěvě 8.

V průběhu studie budou shromažďovány informace týkající se symptomů astmatu, nežádoucích účinků a funkce plic.

Skóre kontroly astmatu a dotazník kvality života (ACQ-6/mAQLQ). Budou provedeny dechové testy (spirometrie, frakční vydechovaný oxid dusnatý (FeNO)).