Помимо эозинофилов: понимание влияния истощения эозинофилов на воспаление T2. (КРАСОТА) (BEUTI)

Бенрализумаб является относительно новым препаратом, одобренным NICE для пациентов с тяжелой астмой и продолжающимся эозинофильным воспалением, которое остается плохо контролируемым, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов. Бенрализумаб воздействует на рецептор на поверхности эозинофилов, называемый IL-5R, что приводит к быстрой гибели этих клеток и, следовательно, уменьшению воспаления дыхательных путей. В клинических испытаниях было показано, что бенрализумаб уменьшает как симптомы, так и количество приступов астмы у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой. Тем не менее, остается неясным, относится ли эта клиническая эффективность исключительно к удалению эозинофилов или дополнительно к его влиянию на другие части иммунной системы, включая активацию путей воспаления типа 2 (Т2).

Клиническая эффективность бенрализумаба очевидна в исследованиях фазы 3 и реальных исследованиях, которые подтвердили центральную роль, которую эозинофилы играют в патогенезе заболевания и обострения у пациентов с тяжелой астмой. Однако, хотя обычно считается, что это в основном отражает удаление эозинофилов и их токсичных гранул и медиаторов из дыхательных путей, полное влияние бенрализумаба на Т2-иммунитет может быть гораздо шире.

Во-первых, у пациентов, получающих бенрализумаб, прекращается обострение, когда они сталкиваются с респираторными вирусами, такими как риновирус, что свидетельствует о том, что недостаточный противовирусный иммунный ответ, присутствующий у многих неконтролируемых астматиков с высоким T2, восстанавливается при приеме бенрализумаба. Во-вторых, обнаружение нашими центрами того, что пациенты продолжают оставаться хорошо контролируемыми, несмотря на значительное сокращение использования ими ингаляционных кортикостероидов (ICS) после начала лечения бенрализумабом, предполагает, что другие элементы воспаления T2 (включая пути, управляемые IL-13) либо не важны, либо подавлены. d'Ancona et al., Allergy 2021, vol; 76(7):2238-2241). В-третьих, наше наблюдение о том, что бенрализумаб очень эффективен у пациентов с высокими уровнями фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) (что указывает на повышенную активацию, вызванную IL-13), и что лечение значительно снижает уровни FeNO, предполагает, что бенрализумаб прямо или косвенно подавляет пути IL-13 (Hearn и др., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096). В совокупности появляется все больше данных, подтверждающих мнение о том, что бенрализумаб обладает далеко идущими анти-Т2 эффектами, которые лежат в основе его превосходной эффективности в клинической практике. Благодаря использованию новых методов, включая пространственную транскриптомику бронхиальных биопсий, это предложение направлено на определение и описание этих эффектов.

Гипотеза исследования:

Истощение эозинофилов под действием бенрализумаба приводит к дополнительному ингибирующему действию на воспаление T2, что в совокупности лежит в основе улучшений во многих клинических областях и снижения биомаркеров T2, наблюдаемых в реальных когортных исследованиях.

Важные вопросы исследования, на которые мы постараемся ответить:

i) Каков эффект бенрализумаба на передачу сигналов Т2. Может ли бенрализумаб модулировать передачу сигналов Т2 и/или экспрессию генов в дополнение к запуску истощения эозинофилов и базофилов? ii) Какие дополнительные типы клеток (например, ILC2, альвеолярные макрофаги, тучные клетки, бронхиальные эпителиальные клетки, гладкие мышцы дыхательных путей) регулируются бенрализумабом? iii) Отражает ли заметное снижение частоты обострений, наблюдаемое при применении бенрализумаба, частичное восстановление недостаточного противовирусного иммунного ответа, наблюдаемого у пациентов с тяжелой астмой?

Исследователи планируют взять образцы клеток из дыхательных путей во время бронхоскопии (исследование с помощью камеры в легких) перед началом приема бенрализумаба и через 12 недель лечения. Эти исследования позволят нам лучше понять, как бенрализумаб влияет на клетки дыхательных путей.

Основная цель исследования BEUTI — изучить влияние лечения бенрализумабом на воспаление легких и структуру дыхательных путей у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой. Его вторичная цель — понять, влияет ли лечение бенрализумабом на ответ на инфекцию респираторными вирусами, такими как вирус простуды (риновирус) и SARS CoV2.

Бенрализумаб будет начат в соответствии с руководством UK NICE по тяжелой астме с 30 мг подкожно каждые 4 недели для первых 3 доз, а затем каждые 8 ​​недель.

В исследовании BEUTI будет в общей сложности 8 посещений с 2 ​​бронхоскопиями (для сбора клеток дыхательных путей и клеток крови) при посещении 2 и посещении 8.

На протяжении всего исследования будет собираться информация об их симптомах астмы, нежелательных явлениях и функции легких.

Оценка контроля над астмой и вопросник качества жизни (ACQ-6/mAQLQ). Будут проведены дыхательные тесты (спирометрия, фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO)).