Au-delà de l'éosinophile : comprendre l'impact de la déplétion des éosinophiles sur l'inflammation T2. (BEUTI) (BEUTI)

Le benralizumab est un traitement relativement nouveau qui est approuvé par le NICE pour les patients souffrant d'asthme sévère et d'inflammation éosinophile persistante qui reste mal contrôlée malgré des corticostéroïdes inhalés à forte dose. Le benralizumab cible un récepteur à la surface des éosinophiles appelé IL-5R entraînant la mort rapide de ces cellules et par conséquent une réduction de l'inflammation des voies respiratoires. Dans les essais cliniques, il a été démontré que le benralizumab réduit à la fois les symptômes et le nombre de crises d'asthme chez les personnes atteintes d'asthme éosinophile sévère. Cependant, on ne sait toujours pas si cette efficacité clinique concerne uniquement l'élimination de l'éosinophile, ou en plus son impact sur d'autres parties du système immunitaire, y compris l'activation des voies d'inflammation de type 2 (T2).

L'efficacité clinique du benralizumab est évidente dans les études de phase 3 et dans le monde réel qui ont réaffirmé le rôle central que joue l'éosinophile dans la pathogenèse de la maladie et des exacerbations chez les patients souffrant d'asthme sévère. Cependant, bien que l'on pense généralement que cela reflète fondamentalement l'élimination des éosinophiles et de leurs granules et médiateurs toxiques des voies respiratoires, l'impact total du benralizumab sur l'immunité T2 peut être beaucoup plus large.

Premièrement, les patients traités par le benralizumab cessent de s'exacerber lorsqu'ils rencontrent des virus respiratoires tels que le rhinovirus, ce qui suggère que les réponses immunitaires antivirales déficientes présentes chez de nombreux asthmatiques à T2 élevé non contrôlés sont restaurées avec le benralizumab. Deuxièmement, la découverte de nos centres selon laquelle les patients continuent de rester bien contrôlés malgré une réduction significative de leur utilisation de corticostéroïdes inhalés (CSI) après l'initiation du benralizumab suggère que les autres éléments de l'inflammation T2 (y compris les voies pilotées par l'IL-13) sont soit sans importance, soit supprimés ( d'Ancona et al., Allergy 2021, vol ; 76(7):2238-2241). Troisièmement, notre observation selon laquelle le benralizumab est très efficace chez les patients présentant des niveaux élevés d'oxyde nitrique expiré fractionné (FeNO) (indiquant une activation accrue induite par l'IL-13) et que le traitement réduit considérablement les niveaux de FeNO suggère que le benralizumab supprime directement ou indirectement les voies de l'IL-13 (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096). Pris ensemble, il existe un nombre croissant de données soutenant la notion que le benralizumab a des effets anti-T2 de grande envergure qui sous-tendent son excellente efficacité dans la pratique clinique. Grâce à l'utilisation de nouvelles techniques, y compris la transcriptomique spatiale des biopsies bronchiques, cette proposition vise à définir et décrire ces effets.

Hypothèse de l'étude :

La déplétion des éosinophiles par le benralizumab entraîne des effets inhibiteurs supplémentaires sur l'inflammation en T2, ce qui sous-tend collectivement les améliorations dans plusieurs domaines cliniques et la réduction des biomarqueurs T2 observés dans des études de cohorte en conditions réelles.

Les questions de recherche importantes auxquelles nous tenterons de répondre :

i) Quel est l'effet du benralizumab sur la signalisation T2. Le benralizumab peut-il moduler la signalisation T2 et/ou l'expression des gènes en plus de déclencher la déplétion des éosinophiles et des basophiles ? ii) Quels types de cellules supplémentaires (par ex. ILC2, macrophages alvéolaires, mastocytes, cellules épithéliales bronchiques, muscle lisse des voies respiratoires) sont régulés par le benralizumab ? iii) La réduction marquée des exacerbations observée avec le benralizumab reflète-t-elle en partie la restauration des réponses immunitaires antivirales déficientes observées chez les patients souffrant d'asthme sévère ?

Les enquêteurs prévoient de prélever des échantillons de cellules des voies respiratoires lors d'une bronchoscopie (un test par caméra regardant dans les poumons) avant de commencer le benralizumab et après 12 semaines de traitement. Ces investigations nous permettront de mieux comprendre comment le benralizumab affecte les cellules des voies respiratoires.

L'objectif principal de l'étude BEUTI est d'étudier l'impact du traitement par le benralizumab sur l'inflammation pulmonaire et la structure des voies respiratoires chez les patients atteints d'asthme éosinophile sévère. Son objectif secondaire est de comprendre si le traitement par le benralizumab affecte la réponse à l'infection par des virus respiratoires tels que le virus du rhume (rhinovirus) et le SRAS CoV2.

Le benralizumab sera débuté conformément aux directives britanniques du NICE sur l'asthme sévère avec une dose sous-cutanée de 30 mg toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, suivies de toutes les 8 semaines.

L'étude BEUTI aura un total de 8 visites avec 2 bronchoscopies (pour prélever des cellules des voies respiratoires et des cellules sanguines) à la visite 2 et à la visite 8.

Tout au long de l'étude, des informations concernant leurs symptômes d'asthme, les événements indésirables et la fonction pulmonaire seront collectées.

Score de contrôle de l'asthme et questionnaire sur la qualité de vie (ACQ-6/mAQLQ). Des tests respiratoires seront effectués (spirométrie, oxyde nitrique expiré fractionné (FeNO)).