Más allá de los eosinófilos: comprensión del impacto del agotamiento de los eosinófilos en la inflamación T2. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab es un tratamiento relativamente nuevo que está aprobado por NICE para pacientes con asma grave e inflamación eosinofílica en curso que permanece mal controlada a pesar de la medicación con corticosteroides inhalados en dosis altas. Benralizumab se dirige a un receptor en la superficie de los eosinófilos llamado IL-5R que conduce a la muerte rápida de estas células y, en consecuencia, a una reducción de la inflamación de las vías respiratorias. En ensayos clínicos, se ha demostrado que benralizumab reduce tanto los síntomas como la cantidad de ataques de asma que sufren las personas con asma eosinofílica grave. Sin embargo, no está claro si esta eficacia clínica se relaciona únicamente con la eliminación de los eosinófilos o, además, con el impacto de esto en otras partes del sistema inmunitario, incluida la activación de las vías de inflamación tipo 2 (T2).

La eficacia clínica de benralizumab es evidente en los estudios de fase 3 y del mundo real, lo que ha reafirmado el papel central que desempeña el eosinófilo en la patogenia de la enfermedad y la exacerbación en pacientes con asma grave. Sin embargo, aunque en general se cree que esto refleja fundamentalmente la eliminación de los eosinófilos y sus gránulos tóxicos y mediadores de las vías respiratorias, el impacto total de benralizumab en la inmunidad T2 puede ser mucho más amplio.

En primer lugar, los pacientes tratados con benralizumab dejan de empeorar cuando se encuentran con virus respiratorios como el rinovirus, lo que sugiere que las respuestas inmunitarias antivirales deficientes presentes en muchos asmáticos con T2 alto no controlados se restauran con benralizumab. En segundo lugar, el hallazgo de nuestros centros de que los pacientes continúan estando bien controlados a pesar de reducir significativamente el uso de corticosteroides inhalados (ICS) después del inicio de benralizumab sugiere que los otros elementos de la inflamación T2 (incluidas las vías impulsadas por IL-13) no son importantes o están suprimidos ( d'Ancona et al., Allergy 2021, vol; 76(7):2238-2241). En tercer lugar, nuestra observación de que benralizumab es muy eficaz en pacientes con niveles fraccionados altos de óxido nítrico exhalado (FeNO) (lo que indica una mayor activación impulsada por IL-13) y que el tratamiento reduce significativamente los niveles de FeNO sugiere que benralizumab suprime directa o indirectamente las vías de IL-13 (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096). En conjunto, hay un conjunto cada vez mayor de datos que respaldan la idea de que benralizumab tiene efectos anti-T2 de gran alcance que sustentan su excelente eficacia en la práctica clínica. Mediante el uso de técnicas novedosas, incluida la transcriptómica espacial de biopsias bronquiales, esta propuesta tiene como objetivo definir y describir estos efectos.

Hipótesis de estudio:

El agotamiento de los eosinófilos por benralizumab conduce a efectos inhibitorios adicionales sobre la inflamación T2 que, en conjunto, respaldan las mejoras en múltiples dominios clínicos y la reducción de los biomarcadores T2 observados en estudios de cohortes del mundo real.

Las preguntas de investigación importantes que trataremos de responder:

i) ¿Cuál es el efecto de benralizumab en la señalización T2? ¿Puede benralizumab modular la señalización de T2 y/o la expresión génica además de desencadenar la depleción de eosinófilos y basófilos? ii) ¿Qué tipos de células adicionales (p. ILC2, macrófagos alveolares, mastocitos, células epiteliales bronquiales, músculo liso de las vías respiratorias) están regulados por benralizumab? iii) ¿La marcada reducción de las exacerbaciones observada con benralizumab refleja en parte la restauración de las respuestas inmunitarias antivirales deficientes observadas en pacientes con asma grave?

Los investigadores planean tomar muestras de células de las vías respiratorias durante una broncoscopia (una prueba con cámara para observar los pulmones) antes de comenzar con benralizumab y después de 12 semanas de tratamiento. Estas investigaciones nos permitirán comprender mejor cómo afecta benralizumab a las células de las vías respiratorias.

El objetivo principal del estudio BEUTI es investigar el impacto del tratamiento con benralizumab en la inflamación pulmonar y la estructura de las vías respiratorias en pacientes con asma eosinofílica grave. Su objetivo secundario es comprender si el tratamiento con benralizumab afecta la respuesta a la infección por virus respiratorios como el virus del resfriado común (rinovirus) y el SARS CoV2.

Benralizumab se iniciará de acuerdo con la guía de asma grave NICE del Reino Unido con una dosis subcutánea de 30 mg cada 4 semanas para las primeras 3 dosis, seguidas de cada 8 semanas.

El estudio BEUTI tendrá un total de 8 visitas con 2 broncoscopias (para recolectar células de las vías respiratorias y células sanguíneas) en la visita 2 y la visita 8.

A lo largo del estudio, se recopilará información sobre sus síntomas de asma, eventos adversos y función pulmonar.

Puntaje de control del asma y cuestionario de calidad de vida (ACQ-6/mAQLQ). Se realizarán pruebas respiratorias (espirometría, óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO)).