Voorbij de eosinofiel: inzicht in de impact van eosinofieluitputting op T2-ontsteking. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab is een relatief nieuwe behandeling die is goedgekeurd door NICE voor patiënten met ernstige astma en aanhoudende eosinofiele ontsteking die slecht onder controle blijft ondanks hoge doses inhalatiecorticosteroïden. Benralizumab richt zich op een receptor op het oppervlak van eosinofielen, IL-5R genaamd, wat leidt tot de snelle dood van deze cellen en bijgevolg tot een vermindering van de ontsteking van de luchtwegen. In klinische onderzoeken is aangetoond dat benralizumab zowel de symptomen als het aantal astma-aanvallen vermindert bij mensen met ernstig eosinofiel astma. Het blijft echter onduidelijk of deze klinische werkzaamheid uitsluitend betrekking heeft op de verwijdering van de eosinofiel, of daarnaast op de impact hiervan op andere delen van het immuunsysteem, waaronder activering van type-2 (T2) ontstekingsroutes.

De klinische effectiviteit van benralizumab is duidelijk in fase 3- en real-world-onderzoeken die de centrale rol die de eosinofiel speelt bij ziekte en exacerbatiepathogenese bij patiënten met ernstig astma opnieuw hebben bevestigd. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat dit in wezen de verwijdering van eosinofielen en hun toxische korrels en mediatoren uit de luchtwegen weerspiegelt, kan de volledige impact van benralizumab op de T2-immuniteit veel breder zijn.

Ten eerste stoppen met benralizumab behandelde patiënten met verergeren wanneer ze respiratoire virussen zoals rhinovirus tegenkomen, wat suggereert dat de gebrekkige antivirale immuunresponsen die aanwezig zijn bij veel ongecontroleerde T2-hoge astmapatiënten worden hersteld na benralizumab. Ten tweede suggereert de bevinding van onze centra dat patiënten goed onder controle blijven ondanks het significant verminderen van hun gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) na het starten van benralizumab, dat de andere elementen van T2-ontsteking (inclusief IL-13-aangedreven routes) onbelangrijk of onderdrukt zijn ( d'Ancona et al., Allergy 2021, vol;76(7):2238-2241). Ten derde suggereert onze observatie dat benralizumab zeer effectief is bij patiënten met hoge fractionele niveaus van uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) (wat wijst op een verhoogde IL-13-aangedreven activering) en dat de behandeling de FeNO-waarden aanzienlijk verlaagt, erop dat benralizumab direct of indirect IL-13-routes onderdrukt (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096). Alles bij elkaar genomen, is er een toenemend aantal gegevens dat het idee ondersteunt dat benralizumab verreikende anti-T2-effecten heeft die de uitstekende werkzaamheid ervan in de klinische praktijk ondersteunen. Door het gebruik van nieuwe technieken, waaronder ruimtelijke transcriptomics van bronchiale biopsieën, beoogt dit voorstel deze effecten te definiëren en te beschrijven.

Studie hypothese:

De uitputting van eosinofielen door benralizumab leidt tot aanvullende remmende effecten op T2-ontsteking die gezamenlijk de verbeteringen in meerdere klinische domeinen en vermindering van T2-biomarkers ondersteunen die zijn waargenomen in real-world cohortstudies.

De belangrijke onderzoeksvragen die we willen beantwoorden:

i) Wat is het effect van benralizumab op T2-signalering. Kan benralizumab T2-signalering en/of genexpressie moduleren naast het veroorzaken van eosinofielen- en basofielendepletie? ii) Welke aanvullende celtypen (bijv. ILC2, alveolaire macrofagen, mestcellen, bronchiale epitheelcellen, gladde spieren van de luchtwegen) worden gereguleerd door benralizumab? iii) Weerspiegelt de opmerkelijke vermindering van exacerbaties die met benralizumab is waargenomen gedeeltelijk het herstel van de gebrekkige antivirale immuunresponsen die worden waargenomen bij patiënten met ernstige astma?

De onderzoekers zijn van plan monsters van cellen uit de luchtwegen te nemen tijdens een bronchoscopie (een cameratest die in de longen kijkt) voordat met benralizumab wordt begonnen en na 12 weken behandeling. Deze onderzoeken zullen ons in staat stellen beter te begrijpen hoe benralizumab de cellen in de luchtwegen beïnvloedt.

Het primaire doel van de BEUTI-studie is het onderzoeken van de impact van behandeling met benralizumab op longontsteking en luchtwegstructuur bij patiënten met ernstig eosinofiel astma. Het secundaire doel is om te begrijpen of behandeling met benralizumab de reactie op infectie met respiratoire virussen zoals het verkoudheidsvirus (rhinovirus) en SARS CoV2 beïnvloedt.

Benralizumab zal worden gestart volgens de Britse NICE-richtlijn voor ernstige astma met 30 mg subcutane dosering elke 4 weken voor de eerste 3 doses, gevolgd door elke 8 weken.

De BEUTI-studie zal in totaal 8 bezoeken hebben met 2 bronchoscopieën (om luchtwegcellen en bloedcellen te verzamelen) bij bezoek 2 en bezoek 8.

Gedurende het onderzoek zal informatie over hun astmasymptomen, bijwerkingen en longfunctie worden verzameld.

Astmacontrolescore en vragenlijst over kwaliteit van leven (ACQ-6/mAQLQ). Ademhalingstests zullen worden uitgevoerd (spirometrie, fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO)).