Beyond the Eosinophil: Forstå virkningen af ​​Eosinophil Depletion på T2-inflammation. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab er en relativt ny behandling, der er godkendt af NICE til patienter med svær astma og igangværende eosinofil betændelse, som forbliver dårligt kontrolleret på trods af højdosis inhaleret kortikosteroidmedicin. Benralizumab retter sig mod en receptor på overfladen af ​​eosinofiler kaldet IL-5R, hvilket fører til hurtig død af disse celler og som følge heraf en reduktion af luftvejsinflammation. I kliniske forsøg har det vist sig, at benralizumab reducerer både symptomer og antallet af astmaanfald hos personer med svær eosinofil astma. Det er dog stadig uklart, om denne kliniske effekt udelukkende relaterer sig til fjernelse af eosinofilen eller yderligere til virkningen af ​​dette på andre dele af immunsystemet, herunder aktivering af type-2 (T2) inflammationsveje.

Den kliniske effektivitet af benralizumab er tydelig på tværs af fase 3 og studier i den virkelige verden, som har bekræftet den centrale rolle, som eosinofilen spiller i sygdoms- og eksacerbationspatogenese hos patienter med svær astma. Selvom det generelt antages, at dette grundlæggende afspejler fjernelse af eosinofiler og deres giftige granula og mediatorer fra luftvejene, kan den fulde indvirkning af benralizumab på T2-immuniteten være meget bredere.

For det første holder benralizumab-behandlede patienter op med at forværre, når de støder på respiratoriske vira såsom rhinovirus, hvilket tyder på, at de mangelfulde antivirale immunresponser, som findes hos mange ukontrollerede T2-høj-astmatikere, genoprettes efter benralizumab. For det andet tyder vores centres konstatering af, at patienter fortsat forbliver velkontrollerede på trods af en væsentlig reduktion af deres brug af inhalerede kortikosteroider (ICS) efter påbegyndelse af benralizumab, at de andre elementer af T2-inflammation (inklusive IL-13-drevne veje) enten er uvæsentlige eller undertrykte ( d'Ancona et al., Allergy 2021, bind; 76(7):2238-2241). For det tredje tyder vores observation af, at benralizumab er meget effektivt hos patienter med høje niveauer af fraktioneret udåndet nitrogenoxid (FeNO) (hvilket indikerer øget IL-13-drevet aktivering), og at behandling signifikant reducerer FeNO-niveauer, at benralizumab direkte eller indirekte undertrykker IL-13-veje (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, bind; 9(5):2093-2096). Tilsammen er der en stigende mængde data, der understøtter forestillingen om, at benralizumab har vidtrækkende anti-T2-effekter, der understøtter dets fremragende effektivitet i klinisk praksis. Gennem brugen af ​​nye teknikker, herunder rumlig transkriptomi af bronkiale biopsier, sigter dette forslag på at definere og beskrive disse effekter.

Studiehypotese:

Benralizumabs udtømning af eosinofiler fører til yderligere hæmmende virkninger på T2-inflammation, som tilsammen understøtter de forbedringer i flere kliniske domæner og reduktion i T2-biomarkører observeret i kohortestudier fra den virkelige verden.

De vigtige forskningsspørgsmål vil vi forsøge at besvare:

i) Hvad er effekten af ​​benralizumab på T2-signalering. Kan benralizumab modulere T2-signalering og/eller genekspression ud over at udløse eosinofil og basofil udtømning? ii) Hvilke yderligere celletyper (f.eks. ILC2, alveolære makrofager, mastceller, bronkiale epitelceller, glat muskulatur i luftvejene) reguleres af benralizumab? iii) Afspejler den markante reduktion af eksacerbationer observeret med benralizumab delvis genopretning af de mangelfulde antivirale immunresponser set hos patienter med svær astma?

Efterforskerne planlægger at tage prøver af celler fra luftvejene under en bronkoskopi (en kameratest, der kigger ind i lungerne) før start med benralizumab og efter 12 ugers behandling. Disse undersøgelser vil give os mulighed for bedre at forstå, hvordan benralizumab påvirker cellerne i luftvejene.

BEUTI-studiets primære mål er at undersøge virkningen af ​​benralizumab-behandling på lungebetændelse og luftvejsstruktur hos patienter med svær eosinofil astma. Dets sekundære mål er at forstå, om behandling med benralizumab påvirker respons på infektion med luftvejsvira såsom almindelig forkølelsesvirus (rhinovirus) og SARS CoV2.

Benralizumab vil blive påbegyndt i henhold til UK NICE vejledning for svær astma med 30 mg subkutan dosering hver 4. uge for de første 3 doser, efterfulgt af hver 8. uge.

BEUTI-studiet vil have i alt 8 besøg med 2 bronkoskopier (for at indsamle luftvejsceller og blodceller) ved besøg 2 og besøg 8.

Gennem hele undersøgelsen vil der blive indsamlet information om deres astmasymptomer, bivirkninger og lungefunktion.

Astmakontrolscore og livskvalitetsspørgeskema (ACQ-6/mAQLQ). Der vil blive udført åndedrætstest (spirometri, fraktioneret udåndet nitrogenoxid (FeNO)).