Jenseits der Eosinophilen: Verständnis der Auswirkungen der Eosinophilenverarmung auf die T2-Entzündung. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab ist eine relativ neue Behandlung, die von NICE für Patienten mit schwerem Asthma und anhaltender eosinophiler Entzündung zugelassen wurde, die trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroid-Medikamente schlecht kontrolliert werden kann. Benralizumab zielt auf einen Rezeptor auf der Oberfläche von Eosinophilen namens IL-5R ab, was zum schnellen Tod dieser Zellen und folglich zu einer Verringerung der Entzündung der Atemwege führt. In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Benralizumab sowohl die Symptome als auch die Anzahl der Asthmaanfälle bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma reduziert. Es bleibt jedoch unklar, ob sich diese klinische Wirksamkeit ausschließlich auf die Entfernung des Eosinophilen bezieht oder zusätzlich auf die Auswirkungen auf andere Teile des Immunsystems, einschließlich der Aktivierung von Typ-2 (T2)-Entzündungswegen.

Die klinische Wirksamkeit von Benralizumab zeigt sich in Phase-3- und Real-World-Studien, die die zentrale Rolle bestätigt haben, die die Eosinophilen bei der Krankheits- und Exazerbations-Pathogenese bei Patienten mit schwerem Asthma spielen. Obwohl allgemein angenommen wird, dass dies im Wesentlichen die Entfernung von Eosinophilen und ihren toxischen Granula und Mediatoren aus den Atemwegen widerspiegelt, kann die volle Wirkung von Benralizumab auf die T2-Immunität viel breiter sein.

Erstens hört die Exazerbation bei mit Benralizumab behandelten Patienten auf, wenn sie Atemwegsviren wie dem Rhinovirus begegnen, was darauf hindeutet, dass die mangelhafte antivirale Immunantwort, die bei vielen unkontrollierten T2-hohen Asthmatikern vorhanden ist, nach Benralizumab wiederhergestellt wird. Zweitens legt die Erkenntnis unserer Zentren, dass die Patienten weiterhin gut kontrolliert bleiben, obwohl sie ihren Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) nach Beginn der Behandlung mit Benralizumab deutlich reduziert haben, nahe, dass die anderen Elemente der T2-Entzündung (einschließlich IL-13-gesteuerter Signalwege) entweder unwichtig oder unterdrückt sind ( d'Ancona et al., Allergy 2021, Bd. 76(7):2238-2241). Drittens deutet unsere Beobachtung, dass Benralizumab bei Patienten mit hohen Spiegeln von fraktional ausgeatmetem Stickstoffmonoxid (FeNO) sehr wirksam ist (was auf eine erhöhte IL-13-gesteuerte Aktivierung hindeutet) und dass die Behandlung die FeNO-Spiegel signifikant senkt, darauf hin, dass Benralizumab direkt oder indirekt IL-13-Signalwege unterdrückt (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Bd. 9(5):2093-2096). Insgesamt gibt es immer mehr Daten, die die Annahme stützen, dass Benralizumab weitreichende Anti-T2-Wirkungen hat, die seine hervorragende Wirksamkeit in der klinischen Praxis untermauern. Durch den Einsatz neuartiger Techniken, einschließlich räumlicher Transkriptomik von Bronchialbiopsien, zielt dieser Vorschlag darauf ab, diese Effekte zu definieren und zu beschreiben.

Studienhypothese:

Die Depletion von Eosinophilen durch Benralizumab führt zu zusätzlichen hemmenden Wirkungen auf die T2-Entzündung, die gemeinsam die Verbesserungen in mehreren klinischen Bereichen und die Verringerung der T2-Biomarker untermauern, die in realen Kohortenstudien beobachtet wurden.

Die wichtigen Forschungsfragen, die wir beantworten wollen:

i) Welche Wirkung hat Benralizumab auf die T2-Signalgebung? Kann Benralizumab die T2-Signalübertragung und/oder Genexpression zusätzlich zur Auslösung der Eosinophilen- und Basophilenverarmung modulieren? ii) Welche zusätzlichen Zelltypen (z. ILC2, Alveolarmakrophagen, Mastzellen, Bronchialepithelzellen, glatte Atemwegsmuskulatur) durch Benralizumab reguliert werden? iii) Spiegelt die unter Benralizumab beobachtete deutliche Verringerung der Exazerbationen teilweise die Wiederherstellung der mangelhaften antiviralen Immunantwort wider, die bei Patienten mit schwerem Asthma beobachtet wurde?

Die Forscher planen, vor Beginn der Behandlung mit Benralizumab und nach 12 Behandlungswochen während einer Bronchoskopie (einem Kameratest mit Blick in die Lunge) Zellproben aus den Atemwegen zu entnehmen. Diese Untersuchungen werden es uns ermöglichen, besser zu verstehen, wie Benralizumab die Zellen in den Atemwegen beeinflusst.

Das Hauptziel der BEUTI-Studie ist die Untersuchung der Auswirkungen einer Behandlung mit Benralizumab auf die Lungenentzündung und die Atemwegsstruktur bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Sein sekundäres Ziel ist es zu verstehen, ob die Behandlung mit Benralizumab die Reaktion auf Infektionen mit Atemwegsviren wie dem Erkältungsvirus (Rhinovirus) und SARS CoV2 beeinflusst.

Benralizumab wird gemäß den UK NICE-Leitlinien für schweres Asthma mit einer subkutanen Gabe von 30 mg alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen begonnen, gefolgt von allen 8 Wochen.

Die BEUTI-Studie umfasst insgesamt 8 Besuche mit 2 Bronchoskopien (zur Entnahme von Atemwegszellen und Blutzellen) bei Besuch 2 und Besuch 8.

Während der gesamten Studie werden Informationen zu Asthmasymptomen, unerwünschten Ereignissen und Lungenfunktion gesammelt.

Fragebogen zur Asthmakontrolle und zur Lebensqualität (ACQ-6/mAQLQ). Es werden Atemtests durchgeführt (Spirometrie, fraktioniertes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid (FeNO)).