Az eozinofileken túl: Az eozinofil kimerülésének a T2 gyulladásra gyakorolt ​​hatásának megértése. (BEUTI) (BEUTI)

A benralizumab egy viszonylag új kezelés, amelyet a NICE jóváhagyott olyan súlyos asztmában és folyamatos eozinofil gyulladásban szenvedő betegek számára, akik a magas dózisú inhalációs kortikoszteroid gyógyszeres kezelés ellenére is rosszul kontrollálhatók. A benralizumab az eozinofilek felszínén lévő IL-5R nevű receptort célozza meg, ami e sejtek gyors pusztulásához és ennek következtében a légúti gyulladás csökkenéséhez vezet. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a benralizumab csökkenti mind a tüneteket, mind a súlyos eozinofil asztmában szenvedőknél elszenvedett asztmás rohamok számát. Továbbra sem világos azonban, hogy ez a klinikai hatékonyság pusztán az eozinofil eltávolítására vonatkozik-e, vagy ezen túlmenően ennek az immunrendszer más részeire gyakorolt ​​hatására, beleértve a 2-es típusú (T2) gyulladásos útvonalak aktiválását.

A benralizumab klinikai hatékonysága nyilvánvaló a 3. fázisú és a valós világban végzett vizsgálatokon keresztül, ami megerősítette az eozinofil központi szerepét a súlyos asztmában szenvedő betegek betegségeinek és súlyosbodásának patogenezisében. Mindazonáltal, bár általában úgy gondolják, hogy ez alapvetően az eozinofilek és toxikus granulátumaik, valamint mediátoraik légutakból való eltávolítását tükrözi, a benralizumab teljes hatása a T2 immunitásra sokkal szélesebb körű lehet.

Először is, a benralizumabbal kezelt betegek állapota megszűnik, amikor légúti vírusokkal, például rhinovírussal találkoznak, ami arra utal, hogy a benralizumab hatására a sok nem kontrollált, magas T2-szintű asztmás betegben jelen lévő hiányos vírusellenes immunválaszok helyreállnak. Másodszor, a központok azon megállapítása, hogy a betegek továbbra is jól kontrollált maradnak annak ellenére, hogy jelentősen csökkentették az inhalációs kortikoszteroid (ICS) alkalmazásukat a benralizumab kezelés megkezdése után, arra utal, hogy a T2 gyulladás egyéb elemei (beleértve az IL-13 által vezérelt útvonalakat) vagy nem fontosak, vagy elnyomják. d'Ancona és munkatársai, Allergy 2021, 76(7):2238-2241. Harmadszor, az a megfigyelésünk, hogy a benralizumab nagyon hatékony azoknál a betegeknél, akiknél magas a frakcionált kilégzett nitrogén-monoxid (FeNO) szint (ami fokozott IL-13-vezérelt aktivációt jelez), és hogy a kezelés jelentősen csökkenti a FeNO-szintet, arra utal, hogy a benralizumab közvetlenül vagy közvetve elnyomja az IL-13 útvonalakat (Hearn). és munkatársai, J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, 9(5):2093-2096. Összességében egyre több adat támasztja alá azt az elképzelést, hogy a benralizumabnak messzemenő anti-T2 hatásai vannak, ami alátámasztja kiváló hatékonyságát a klinikai gyakorlatban. A javaslat célja, hogy meghatározza és leírja ezeket a hatásokat új technikák alkalmazásával, beleértve a hörgőbiopsziák térbeli transzkriptomikáját.

Tanulmányi hipotézis:

Az eozinofilek benralizumab általi kiürülése további gátló hatásokhoz vezet a T2 gyulladásban, ami együttesen alátámasztja a több klinikai tartomány javulását és a T2 biomarkerek csökkenését a valós kohorsz vizsgálatokban.

A legfontosabb kutatási kérdések, amelyekre választ keresünk:

i) Milyen hatással van a benralizumab a T2 jelátvitelre? A benralizumab az eozinofil- és bazofil-depléció kiváltása mellett módosíthatja a T2-jelátvitelt és/vagy a génexpressziót? ii) Milyen további sejttípusok (pl. ILC2, alveoláris makrofágok, hízósejtek, hörgőhámsejtek, légúti simaizom) szabályozza a benralizumab? iii) A benralizumabnál megfigyelt exacerbációk jelentős csökkenése részben a súlyos asztmában szenvedő betegeknél tapasztalt hiányos vírusellenes immunválasz helyreállását tükrözi?

A kutatók azt tervezik, hogy a benralizumab-kezelés megkezdése előtt és 12 hetes kezelés után hörgőtükrözés (kamerás teszt) során mintákat vesznek a légutakból. Ezek a vizsgálatok lehetővé teszik számunkra, hogy jobban megértsük, hogyan hat a benralizumab a légutakban lévő sejtekre.

A BEUTI vizsgálat elsődleges célja a benralizumab-kezelésnek a tüdőgyulladásra és a légutak szerkezetére gyakorolt ​​hatásának vizsgálata súlyos eozinofil asztmában szenvedő betegeknél. Másodlagos célja annak megértése, hogy a benralizumab-kezelés befolyásolja-e a légúti vírusok, például a közönséges megfázás vírusa (rhinovírus) és a SARS CoV2 fertőzésekre adott választ.

A benralizumab adását az Egyesült Királyság NICE súlyos asztmára vonatkozó útmutatása szerint kezdik meg 30 mg-os szubkután adagolással az első 3 adagban 4 hetente, majd 8 hetente.

A BEUTI-vizsgálat összesen 8 látogatásból áll majd 2 bronchoszkópiával (a légúti sejtek és vérsejtek gyűjtése céljából) a 2. és a 8. vizit alkalmával.

A vizsgálat során az asztmás tüneteikre, a nemkívánatos eseményekre és a tüdőfunkciókra vonatkozó információkat gyűjtik.

Asztma kontroll pontszám és életminőség kérdőív (ACQ-6/mAQLQ). Légzési teszteket végeznek (spirometria, frakcionált kilégzett nitrogén-monoxid (FeNO)).