Beyond the Eosinophil: Forstå virkningen av Eosinophil Depletion på T2-betennelse. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab er en relativt ny behandling som er godkjent av NICE for pasienter med alvorlig astma og pågående eosinofil betennelse som forblir dårlig kontrollert til tross for høydose inhalert kortikosteroidmedisin. Benralizumab retter seg mot en reseptor på overflaten av eosinofiler kalt IL-5R som fører til rask død av disse cellene og følgelig en reduksjon i luftveisbetennelse. I kliniske studier har benralizumab vist seg å redusere både symptomer og antall astmaanfall hos personer med alvorlig eosinofil astma. Det er imidlertid fortsatt uklart om denne kliniske effekten utelukkende er relatert til fjerning av eosinofilen, eller i tillegg til virkningen av dette på andre deler av immunsystemet, inkludert aktivering av type-2 (T2) betennelsesveier.

Den kliniske effektiviteten til benralizumab er tydelig på tvers av fase 3-studier og studier i den virkelige verden, som har bekreftet den sentrale rollen som eosinofilen spiller i sykdoms- og eksaserbasjonspatogenese hos pasienter med alvorlig astma. Men selv om det generelt antas at dette fundamentalt gjenspeiler fjerningen av eosinofiler og deres giftige granuler og mediatorer fra luftveiene, kan den fulle effekten av benralizumab på T2-immunitet være mye bredere.

For det første slutter benralizumab-behandlede pasienter å forverres når de møter luftveisvirus som rhinovirus, noe som tyder på at den mangelfulle antivirale immunresponsen som finnes hos mange ukontrollerte T2-høy astmatikere, gjenopprettes etter benralizumab. For det andre tyder våre sentres funn om at pasienter fortsetter å forbli godt kontrollerte til tross for betydelig redusert bruk av inhalerte kortikosteroider (ICS) etter oppstart av benralizumab at de andre elementene i T2-betennelse (inkludert IL-13-drevne veier) enten er uviktige eller undertrykte ( d'Ancona et al., Allergy 2021, vol; 76(7):2238-2241). For det tredje tyder vår observasjon på at benralizumab er svært effektivt hos pasienter med høye nivåer av fraksjonert utåndet nitrogenoksid (FeNO) (som indikerer økt IL-13-drevet aktivering) og at behandlingen reduserer FeNO-nivåene betydelig at benralizumab direkte eller indirekte undertrykker IL-13-veier (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, vol; 9(5):2093-2096). Til sammen er det en økende mengde data som støtter oppfatningen om at benralizumab har vidtrekkende anti-T2-effekter som underbygger dens utmerkede effektivitet i klinisk praksis. Gjennom bruk av nye teknikker, inkludert romlig transkriptomikk av bronkialbiopsier, har dette forslaget som mål å definere og beskrive disse effektene.

Studiehypotese:

Uttømmingen av eosinofiler av benralizumab fører til ytterligere hemmende effekter på T2-betennelse som samlet underbygger forbedringene i flere kliniske domener og reduksjonen i T2-biomarkører observert i kohortstudier fra den virkelige verden.

De viktige forskningsspørsmålene vi ønsker å svare på:

i) Hva er effekten av benralizumab på T2-signalering. Kan benralizumab modulere T2-signalering og/eller genuttrykk i tillegg til å utløse eosinofil og basofil utarming? ii) Hvilke ekstra celletyper (f.eks. ILC2, alveolære makrofager, mastceller, bronkiale epitelceller, glatt muskulatur i luftveiene) reguleres av benralizumab? iii) Gjenspeiler den markerte reduksjonen i eksaserbasjoner observert med benralizumab delvis gjenoppretting av den mangelfulle antivirale immunresponsen som er sett hos pasienter med alvorlig astma?

Etterforskerne planlegger å ta prøver av celler fra luftveiene under en bronkoskopi (en kameratest som ser inn i lungene) før benralizumab starter og etter 12 ukers behandling. Disse undersøkelsene vil tillate oss å bedre forstå hvordan benralizumab påvirker cellene i luftveiene.

Hovedmålet med BEUTI-studien er å undersøke effekten av behandling med benralizumab på lungebetennelse og luftveisstruktur hos pasienter med alvorlig eosinofil astma. Dens sekundære mål er å forstå om benralizumab-behandling påvirker respons på infeksjon med luftveisvirus som forkjølelsesvirus (rhinovirus) og SARS CoV2.

Benralizumab vil bli påbegynt i henhold til UK NICE veiledning for alvorlig astma med 30 mg subkutan dosering hver 4. uke for de første 3 dosene, etterfulgt av hver 8. uke.

BEUTI-studien vil ha totalt 8 besøk med 2 bronkoskopier (for å samle luftveisceller og blodceller) ved besøk 2 og besøk 8.

Gjennom hele studien vil informasjon om deres astmasymptomer, uønskede hendelser og lungefunksjon bli samlet inn.

Astmakontrollscore og livskvalitetsspørreskjema (ACQ-6/mAQLQ). Pustetester vil bli utført (spirometri, fraksjonert utåndet nitrogenoksid (FeNO)).