Além do eosinófilo: compreendendo o impacto da depleção de eosinófilos na inflamação T2. (BEUTI) (BEUTI)

O benralizumabe é um tratamento relativamente novo aprovado pelo NICE para pacientes com asma grave e inflamação eosinofílica contínua que permanece mal controlada apesar da medicação com corticosteroides inalados em altas doses. O benralizumabe tem como alvo um receptor na superfície dos eosinófilos chamado IL-5R, levando à morte rápida dessas células e, consequentemente, à redução da inflamação das vias aéreas. Em ensaios clínicos, o benralizumab demonstrou reduzir os sintomas e o número de ataques de asma sofridos por aqueles com asma eosinofílica grave. No entanto, ainda não está claro se essa eficácia clínica está relacionada apenas à remoção do eosinófilo ou, adicionalmente, ao impacto disso em outras partes do sistema imunológico, incluindo a ativação das vias de inflamação do tipo 2 (T2).

A eficácia clínica do benralizumabe é evidente nos estudos de fase 3 e no mundo real, o que reafirmou o papel central que o eosinófilo desempenha na patogênese da doença e exacerbação em pacientes com asma grave. No entanto, embora geralmente se acredite que isso reflita fundamentalmente a remoção de eosinófilos e seus grânulos e mediadores tóxicos das vias aéreas, o impacto total do benralizumabe na imunidade T2 pode ser muito mais amplo.

Em primeiro lugar, os pacientes tratados com benralizumabe param de exacerbar quando encontram vírus respiratórios como o rinovírus, sugerindo que as respostas imunológicas antivirais deficientes presentes em muitos asmáticos com T2 alto não controlados são restauradas com benralizumabe. Em segundo lugar, a descoberta de nossos centros de que os pacientes continuam bem controlados, apesar de reduzir significativamente o uso de corticosteróides inalatórios (ICS) após o início do benralizumabe, sugere que os outros elementos da inflamação T2 (incluindo as vias controladas por IL-13) não são importantes ou são suprimidos ( d'Ancona et al., Allergy 2021, vol; 76(7):2238-2241). Em terceiro lugar, nossa observação de que o benralizumabe é muito eficaz em pacientes com altos níveis fracionais de óxido nítrico exalado (FeNO) (indicando ativação aumentada por IL-13) e que o tratamento reduz significativamente os níveis de FeNO sugere que o benralizumabe suprime direta ou indiretamente as vias da IL-13 (Hearn et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, Vol;9(5):2093-2096). Em conjunto, há um crescente corpo de dados que apóiam a noção de que o benralizumabe tem efeitos anti-T2 de longo alcance que sustentam sua excelente eficácia na prática clínica. Através do uso de novas técnicas, incluindo transcriptômica espacial de biópsias brônquicas, esta proposta visa definir e descrever esses efeitos.

Hipótese do estudo:

A depleção de eosinófilos pelo benralizumabe leva a efeitos inibitórios adicionais na inflamação T2 que, coletivamente, sustentam as melhorias em vários domínios clínicos e a redução nos biomarcadores T2 observados em estudos de coorte do mundo real.

As questões de pesquisa importantes que pretendemos responder:

i) Qual é o efeito do benralizumabe na sinalização de T2. O benralizumabe pode modular a sinalização de T2 e/ou a expressão gênica, além de desencadear a depleção de eosinófilos e basófilos? ii) Quais tipos de células adicionais (por exemplo, ILC2, macrófagos alveolares, mastócitos, células epiteliais brônquicas, músculo liso das vias aéreas) são regulados por benralizumabe? iii) A redução acentuada nas exacerbações observada com benralizumabe reflete em parte a restauração das respostas imunológicas antivirais deficientes observadas em pacientes com asma grave?

Os investigadores planejam coletar amostras de células das vias aéreas durante uma broncoscopia (um teste de câmera que examina os pulmões) antes de iniciar o benralizumabe e após 12 semanas de tratamento. Essas investigações nos permitirão entender melhor como o benralizumabe afeta as células das vias aéreas.

O objetivo principal do estudo BEUTI é investigar o impacto do tratamento com benralizumabe na inflamação pulmonar e na estrutura das vias aéreas em pacientes com asma eosinofílica grave. Seu objetivo secundário é entender se o tratamento com benralizumabe afeta a resposta à infecção por vírus respiratórios, como o vírus do resfriado comum (rinovírus) e SARS CoV2.

O benralizumabe será iniciado de acordo com a orientação para asma grave NICE do Reino Unido com dosagem subcutânea de 30 mg a cada 4 semanas nas 3 primeiras doses, seguidas a cada 8 semanas.

O estudo BEUTI terá um total de 8 visitas com 2 broncoscopias (para coletar células das vias aéreas e células sanguíneas) na visita 2 e na visita 8.

Ao longo do estudo, serão coletadas informações sobre seus sintomas de asma, eventos adversos e função pulmonar.

Escore de controle da asma e questionário de qualidade de vida (ACQ-6/mAQLQ). Serão realizados testes respiratórios (espirometria, fração exalada de óxido nítrico (FeNO)).