Eosinofiilin ulkopuolella: Eosinofiilien vähenemisen vaikutuksen ymmärtäminen T2-tulehdukseen. (BEUTI) (BEUTI)

Benralitsumabi on suhteellisen uusi hoitomuoto, jonka NICE on hyväksynyt potilaille, joilla on vaikea astma ja jatkuva eosinofiilinen tulehdus, joka pysyy huonosti hallinnassa suuriannoksista inhaloitavista kortikosteroidilääkityksistä huolimatta. Benralitsumabi kohdistuu eosinofiilien pinnalla olevaan reseptoriin, nimeltään IL-5R, mikä johtaa näiden solujen nopeaan kuolemaan ja siten hengitysteiden tulehduksen vähenemiseen. Kliinisissä tutkimuksissa benralitsumabin on osoitettu vähentävän sekä oireita että astmakohtausten määrää potilailla, joilla on vaikea eosinofiilinen astma. Epäselväksi jää kuitenkin, liittyykö tämä kliininen teho pelkästään eosinofiilin poistoon vai lisäksi tämän vaikutukseen immuunijärjestelmän muihin osiin, mukaan lukien tyypin 2 (T2) tulehdusreittien aktivointi.

Benralitsumabin kliininen tehokkuus on ilmeistä vaiheen 3 ja todellisen maailman tutkimuksissa, mikä on vahvistanut eosinofiilin keskeisen roolin sairauden ja pahenemisen patogeneesissä potilailla, joilla on vaikea astma. Vaikka yleisesti uskotaan, että tämä pohjimmiltaan kuvastaa eosinofiilien ja niiden myrkyllisten rakeiden ja välittäjien poistumista hengitysteistä, benralitsumabin täysi vaikutus T2-immuniteettiin voi olla paljon laajempi.

Ensinnäkin benralitsumabilla hoidetut potilaat lopettavat pahenemisen, kun he kohtaavat hengitystieviruksia, kuten rinovirusta, mikä viittaa siihen, että puutteelliset antiviraaliset immuunivasteet, joita esiintyy monilla kontrolloimattomilla korkean T2-tasoisen astmaatikoilla, palautuvat benralitsumabilla. Toiseksi, keskustemme havainto, jonka mukaan potilaat pysyvät edelleen hyvin hallinnassa huolimatta siitä, että he ovat merkittävästi vähentäneet inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) käyttöä benralitsumabihoidon aloittamisen jälkeen, viittaavat siihen, että muut T2-tulehduksen osatekijät (mukaan lukien IL-13:n ohjaama reitti) ovat joko merkityksettömiä tai tukahdutettuja ( d'Ancona et ai., Allergy 2021, voi 76(7):2238-2241). Kolmanneksi havaintomme, jonka mukaan benralitsumabi on erittäin tehokas potilailla, joilla on korkea fraktioitu uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) taso (osoitus lisääntyneestä IL-13:n ohjaamasta aktivaatiosta) ja että hoito vähentää merkittävästi FeNO-tasoja, viittaa siihen, että benralitsumabi suppressoi suoraan tai epäsuorasti IL-13-reittejä (Hearn). et ai., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, osa 9(5):2093-2096). Kaiken kaikkiaan on olemassa kasvava määrä tietoa, joka tukee käsitystä, että benralitsumabilla on kauaskantoisia anti-T2-vaikutuksia, jotka tukevat sen erinomaista tehokkuutta kliinisessä käytännössä. Tämän ehdotuksen tarkoituksena on määritellä ja kuvata nämä vaikutukset käyttämällä uusia tekniikoita, mukaan lukien keuhkoputkien biopsioiden spatiaalinen transkriptomiikka.

Tutkimushypoteesi:

Benralitsumabin aiheuttama eosinofiilien väheneminen johtaa ylimääräisiin estovaikutuksiin T2-tulehdusta, mikä yhdessä tukee useiden kliinisten alueiden parannuksia ja T2-biomarkkerien vähenemistä todellisissa kohorttitutkimuksissa.

Tärkeät tutkimuskysymykset, joihin pyrimme vastaamaan:

i) Mikä on benralitsumabin vaikutus T2-signalointiin? Voiko benralitsumabi moduloida T2-signalointia ja/tai geenin ilmentymistä sen lisäksi, että se laukaisee eosinofiilien ja basofiilien ehtymisen? ii) Mitä muita solutyyppejä (esim. ILC2, alveolaariset makrofagit, syöttösolut, keuhkoputkien epiteelisolut, hengitysteiden sileät lihakset) säätelevät benralitsumabi? iii) Onko benralitsumabilla havaittu pahenemisvaiheiden huomattava vähentyminen osittain heijastamassa vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla havaittujen puutteellisten virusten vastaisten immuunivasteiden palautumista?

Tutkijat suunnittelevat ottavansa solunäytteitä hengitysteistä bronkoskoopian (keuhkoihin tarkasteleva kameratesti) aikana ennen benralitsumabihoidon aloittamista ja 12 viikon hoidon jälkeen. Nämä tutkimukset auttavat meitä ymmärtämään paremmin, kuinka benralitsumabi vaikuttaa hengitysteiden soluihin.

BEUTI-tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia benralitsumabihoidon vaikutusta keuhkojen tulehdukseen ja hengitysteiden rakenteeseen potilailla, joilla on vaikea eosinofiilinen astma. Sen toissijainen tavoite on ymmärtää, vaikuttaako benralitsumabihoito vasteeseen hengitystievirusten, kuten flunssaviruksen (rinovirus) ja SARS CoV2 -infektion aiheuttamiin infektioihin.

Benralitsumabihoito aloitetaan Yhdistyneen kuningaskunnan NICE:n vaikeaa astmaa koskevien ohjeiden mukaisesti 30 mg:n ihonalaisella annoksella 4 viikon välein ensimmäiset 3 annosta ja sen jälkeen 8 viikon välein.

BEUTI-tutkimuksessa on yhteensä 8 käyntiä ja 2 bronkoskopiaa (hengitystiesolujen ja verisolujen keräämiseksi) käynnillä 2 ja käynnillä 8.

Koko tutkimuksen ajan kerätään tietoa heidän astmaoireistaan, haittatapahtumistaan ​​ja keuhkojen toiminnasta.

Astman kontrollipisteet ja elämänlaatukysely (ACQ-6/mAQLQ). Hengitystestejä tehdään (spirometria, fraktioitu uloshengitetty typpioksidi (FeNO)).